1999 Fiscal Year Annual Research Report
ニューロステロイド系を介したGABA_A受容体機能制御と新規中枢作用薬への応用
| Project/Area Number |
10672148
|
|---|
| Research Institution | Toyama Medical and Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
松本 欣三 富山医科薬科大学, 和漢薬研究所, 助教授 (10114654)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東田 道久 富山医科薬科大学, 和漢薬研究所, 助手 (20207525)
|
|---|
| Keywords | Neurosteroids / social isolation stress / psychological stress / majonoside-R2 / GABA_A受容体 / lipid peroxidation / 末梢性ベンゾジアゼピン受容体 / SKF105,111 |
|---|
| Research Abstract |
ニューロステロイド(NS)系を介したGABA^A受容体(GABA_A-R)機能制御系の重要性を明らかにし,この制御系を標的とする新規中枢作用薬の開発基盤を確立するための研究を行った。薬理実験:長期隔離飼育またはコミュニケーションボックス(CB)法でマウスに心理的ストレスを負荷した。対照群には群居飼育マウス(GR)を用いた。ペントバルビタール(PB)またはムシモール(MS)投与後,正向反射消失時間を睡眠時間として測定した。神経化学実験:脳組織中のNSを精製し,ガスクロマト質量分析法で定量した。またCB法で心理的ストレスを負荷した動物の脳内脂質過酸化反応をチオバルビツール酸反応物質の産生量を指標に測定した。
GR群では皮質中アロプレグナノロン(ALLO)生合成速度は24pmol/g/hで,神経伝達物質の値に匹敵した。また脳内ALLO含量の低下はPB及びMS睡眠短縮を起こすほか,皮質神経細胞のGABA受容体電流応答性を有意に低下させた。IS群のPB睡眠はプレグネノロン及び末梢性ベンゾジアゼピン受容体(PBR)作動薬投与によってGR群レベルまで回復した。GABA拮抗性NS(プレグネノロン硫酸:PS)は両薬物の効果を抑制した。CB法による心理的ストレス負荷は脳内脂質過酸化反応を有意に促進し,この促進は神経性一酸化窒素合成酵素活性に起因した。Majonoside-R2(MR2)は心理的ストレスによる脳内脂質過酸化反応の促進を抑制したが,その効果はPSで拮抗された。
1)正常動物では脳内ALLOは緊張性にGABA_A-R機能を亢進しさせており,心理的ストレス等によるALLO含量の減少がGABA_A-R機能低下を惹起することが明らかとなった。2)またこのALLO含量低下におけるPBRの関与が示唆された。3)MR2はNS系を介して心理的ストレスによる脳細胞膜損傷を抑制することが推察された。
|
-
[Publications] Erbo Dong et al.: "Involvement of peripheral type of benzodiazepine receptor in social isolation stress-induced decrease in pentobarbital sleep in mice."Life Sci.. 65(15). 1561-1568 (1999)
-
[Publications] Kinzo Matsumoto et al: "Psychological stress-induced enhancement of brain lipid peroxidation via nitric oxide systems and its modulation by anxiolytic and anxiogenic drugs in mice."Brain Res.. 839. 74-84 (1999)
-
[Publications] Graziano Pinna et al.: "Brain allopregnanolone regulates the potency of the GABA_A receptor agonist muscimol."Neuropharmacology. 39. 440-448 (2000)
-
[Publications] Kaori Yobimoto et al.: "Suppressive effects of Vietnamese ginseng saponin and its major component majonoside-R2 on psychological stress-induced enhancement of lipid peroxidation in the mouse brain."Pharmacol. Biochem. Behav.. in press. (2000)
-
[Publications] 松本欣三ほか: "ストレスによる薬物誘発睡眠障害と和漢薬:特に当帰とそのフタライド成分の影響について"漢方と最新治療. 9. 27-34 (2000)
-
[Publications] Huong, N.T.T. et al.: "Effects of Vietnamese ginseng on psychological stress-induced changes in pharmacological responses. In: Pharmacological Research on Traditional Harbal Medicines"Harwood Academic Publishers, Amsterdam (Eds. by H. Watanabe and T. Shibuya). 55-65 247 (1999)
