1998 Fiscal Year Annual Research Report
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10672157
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
安原 一 昭和大学, 医学部, 教授 (70053999)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
倉田 知光 昭和大学, 医学部, 講師 (80231299)
内田 英二 昭和大学, 医学部, 助教授 (80175223)
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| Keywords | 抗悪性腫瘍薬 / 薬物代謝 / cytochrome P450 / microsome / human liver / 薬物相互作用 / ラット |
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| Research Abstract |
本年度我々は、ヒトおよびラット肝臓を酵素試料として汎用されている化学療法剤の薬物相互作用およびその代謝に関する検討を試みた。
1. 汎用化学療法剤の代謝に関する検討
汎用化学療法剤の代謝に関して、その代謝の一部がcytochrome P450(CYP)により行われる可能性が示唆されているにもかかわらず、その酵素の特定がなされていないドキソルビシン(DOX)を選択し、ラット肝ミクロソーム画分を酵素源として検討した。その結果、DOXは、ラット肝ミクロソーム酵素源により、NADPH依存的にHPLCチャート上少なくとも1種類の代謝物と考えられるピークを示し、このピークが一酸化炭素および代表的なCYP阻害剤であるSKF525-Aにより阻害されたことから、CYP分子種の関与が示された。また、このピークに関してさらにEadie-Hofstee plotを行った結果、一相性を示したことから、単一のCYP分子種により触媒されていることも明らかとなった。代謝に関与するCYP分子種の同定に関しては現在各種CYP分子種の特異的基質、阻害剤等を用いて検討中である。
2. ヒト肝ミクロソーム画分酵素源を用いた種々抗癌剤のCYP分子種に対する阻害効果の検討
ヒト肝ミクロソーム画分酵素源を試料として、代表的な抗癌剤9種(シクロフォスファミド(CY)、ダカルバジン(DTIC)、テガフール(THFU)、エトポシド(ETO)、ビンクリスチン(VCL)、ビンブラスチン(VBL)、タモキシフェン(TMX)、ダウノルビシン(DNR)、ドキソルビシン(DOX))の各種CYP分子種に対する阻害作用に関して検討した。その結果、臨床的に極めて多くの医薬品の代謝に関与しているCYP3A4に対して、CY、VCR、VBR、TMXで30-60%の阻害が示された。また、CYP2C19に対しては、前述のCYP3A4の場合とほぼ類似していたが、CYでの阻害は極めて顕著に示され、また、ETOによる軽度の阻害も観察された。さらにCYP2D6に対しては、ETO、VCR、VBR、TMXで約20-50%程度の阻害が示された。CYP2C9に対しては、ETO、TMXで30-50%程度の阻害が示された。本検討より、ヒトCYP分子種に対するこれら抗癌剤のうち、ETO、VCR、VBR、TMXは臨床的に汎用される医薬品との相互作用にみる薬効への影響の可能性が示された。
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