Ca^<2+>チャネル遺伝子欠損を原因とする神経疾患モデルマウスの作製とその解析

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10680755
• Research Institution: Okazaki National Research Institutes
• Principal Investigator: 森 泰生 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 助教授 (80212265)
• Keywords: Ca^<2+>チャネル / 神経疾患モデル / 遺伝子欠損マウス

Research Abstract

電位依存性Ca^<2+>チャネルP/Q型のチャネル形成サブユニットα_<1A>(或いはBI)遺伝子の変異である、tottering(tg)、及びleaner(tg-la)(欠神性小発作或いは強い運動失調が特徴的)が引き起こす、P/Q型電流の直接の機能異常を検討した。パッチクランプ法による急性単離プルキンエ細胞におけるP/Q型Ca^<2+>チャネル、及びBHK細胞に組み換え発現させた両変異体P/Q型チャネルを解析し、野性型の性質との比較をしたところ、2つの変異のうちでは強い行動異常を示すtg-laの方がより強く、P/Q型Ca^<2+>電流の電流密度減少や不活性化の変化を及ぼすことが明らかになった。これらのことは、α_<1A>遺伝子に起因するヒト遺伝性神経疾患の発症機序を明らかにする上で、非常に重要な知見である。また、同じく矢神性小発作或いは運動失調症状を示すstargazerマウスが新規γサブユニット(γ_2)に欠損変異を有することが明らかになった。更には、GTP結合(G)蛋白質による電位依存性Ca^<2+>チャネル活性抑制の分子的機序の検討を行ったところ、Gβγがα_<1B>(N型)及びα_<1A>(P/Q型)の繰り返し単位I-II loopに、GαがC末端に結合することが明らかになった。この知見は種々の変異体における機能異常を理解する上で非常に重要である。

Research Products

• [Publications] Furukawa T: "Differential interactions of the C terminus and the cytoplasmic I-II loop of neuronal Ca^<2+> channels with G-protein α and βγ subunits.I.molecular determination." J Biol Chem. 273. 17585-17594 (1998)
• [Publications] Furukawa T: "Differential interactions of the C terminus and the cytoplasmic I-II loop of neuronal Ca^<2+> channels with G-protein α and βγ subunits.II Evidence for direct binding." J Biol Chem. 273. 17595-17603 (1998)
• [Publications] Letts VA: "The mouse stargazer gene encodes a neuronal Ca^<2+> channel γ subunit." Nature Genetics. 19. 340-347 (1998)
• [Publications] Wakamori M: "Single tottering mutations responsible for the neuropathic phenotype of the P-type calcium channel." J Biol Chem. 273. 34857-34867 (1998)
• [Publications] Kobayashi T: "Ca^<2+> channel antagonists and neuroprotection from cerebral ischemia." Eur J Pharmacol.363. 1-15 (1998)
• [Publications] 森 泰生: "Ca^<2+>チャネルの構造・機能とその病態" Mebio. 6. 44-53 (1998)
• [Publications] 金子章道: "脳と神経:分子神経生物科学入門" 共立出版, 363 (1998)