心血管系におけるcaveolaに対するprogesteroneの作用に関する研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10770334
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 菊池 俊夫 久留米大学, 医学部, 助手 (20289432)
• Keywords: progesterone / カベオラ / カベオリン / 心筋肥大

Research Abstract

カベオラは細胞膜に存在するフラスコ型の細胞内小器官であり、細胞内シグナリングのコントロールセンターとして機能している。カベオラの主要構成蛋白であるカベオリンはgeneral kinase inhibitorとして働き、細胞の増殖や成長を制御していると推測されている。カベオラやカベオリンに対する特異的阻害薬は発見されていないが、progesteroneは線維芽細胞においてカベオラ構造を消失させると共に、その機能も抑制すると報告されている。本検討では、progesteroneをカベオラの阻害薬として用いて、カベオラの心筋細胞における役割を検討した。新生児ラット培養心筋細胞に水溶性progesterone(10^<-5>〜10^<-8>M)を投与すると、走査電顕による観察でカベオラ構造の有意な減少を認め、心筋カベオラの主要構成蛋白であるカベオリン-3の発現も抑制した。Progesterone刺激は、濃度依存性に心筋細胞の細胞面積、ロイシン取り込み率を増aチさせ、肥大を誘導した(p<0.05,vs.vehicle)。次に、カベオラに局在し、カベオリンにより活性が抑制される心筋肥大のシグナリング物質であるp44/42 MAP kinaseの活性を測定すると、progesteroneの添加により、濃度依存性に心筋細胞のp44/42Kinaseは活性化された(10^<-5>M;72±12%増大)。カベオラ及びカベオリン-3の減少が、心筋肥大を誘導した可能性を推測し、ヒト・カベオリン-3をpcDNAベクターを用いて心筋細胞に過剰発現させると、カベオラ構造の増加とprogesteroneの心筋成長作用の抑制、p44/42 MAP kinaseの活性低下がみられた。以上から、カベオラ及びカベオリン-3は、p44/42 kinase活性の抑制を介して心筋細胞の成長に関与することが示唆された。

Research Products

• [Publications] Kikuchi T et al.: "Regulation of caveolae in hypertrophied cardiac myocytes induced by α1-adrenergic stimulation."J Mol Cell Cardiol. 31,11. A180 (1999)
• [Publications] Oka N,Kikuchi T et al.: "Upregulation of caveolin in rat heart during development"J Card Fail. 5,3. 57 (1999)
• [Publications] 菊池俊夫 他: "心筋細胞肥大におけるカベオラの検討"Jap Circ J. 63. 250 (1999)
• [Publications] 菊池俊夫 他: "肥大型心筋症における運動時QT dispersionの検討"心臓. 31,2. 92-95 (1999)
• [Publications] Iwami G,Kikuchi T et al.: "Down regulation of cardiac adenylyl cyclase in dahl salt-sensitive rats."J Card Fail. 4,3. 71 (1998)