MLDノックアウトマウスを用いての脱髄の病態並びに病因に関する研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10770370
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 黒沢 健司 東京慈恵会医科大学, 医学部・小児科, 助手 (20277031)
• Keywords: 異染性脳白質変性症 / ASA / 遺伝子変異

Research Abstract

異染性脳白質変性症(Metachromatic Leukodystrophy;MLD)ノックアウトマウスを用いた脱髄の病態を解析する準備として、もう一度ヒトにおける脱髄パターンをMLD患者において、ASA遺伝子の変異と臨床病型とから確認した。日本人MLD患者14例(28アレル)の解析の結果、G99Dが46%(13アレル)、T409Iが11%(3アレル)にそれぞれ認められた。特にT409Iの3例はいずれも成人型MLDであり、変異が大きく表現型(残存酵素活性)に影響を与えていることがわかった。MLDノックアウトマウスを用いた脱髄の病態では、組織学的解析は既に為されているために、主にオリゴデンドロサイトの成熟指標としてのPLPおよびDM-20の発現様式を転写産物(ノーザンブロット解析)と蛋白質(ウェスタンブロット解析)でみた。PLPとDM-20は胎生期のパターンは正常とノックアウトマウスで差はないものの、出生時前後から差が大きくなり、1歳齢ではその差が著しくなった。このことはGieSelmannらの組織学的解析結果を支持するものと思われた。中枢における傷害が他の組織以上に傷害を受ける理由はこのオリゴデンドロサイトの成熟がスルファチドの蓄積により著しく妨げられ、ミエリン形成が傷害をうけ脱髄してゆくと考えられた。しかし、ヒト重症型の発症は乳児期早期なのに比べ、ノックアウトマウスでは症状がはっきりしてくるのは1歳齢ごろと思われ、種毎に異なった代謝経路の存在が疑われた。

Research Products

• [Publications] K.Kurosawa,et al.: "Prevalence of arylsukfatase A mutation in 11 Japanese patients with metachromatic leukobystropy." J Inher Metab Dis,. 21. 781-782 (1998)
• [Publications] Gibbons RJ,Kurosawa K, et al.: "Mutations in transcriptional regulator ATRX establish the functional significance of a PHD-like domain." Nature Genet. 17. 146-148 (1997)
• [Publications] Masuno M,Kurosawa K.et al.: "Osteodysplastic primodial dwarfism:a case with feature of type II." Clin Dysmorphol. 4. 57-62 (1995)
• [Publications] Masuno M,Kurosawa K.et al.: "Submicroscopic deletion of chromosome region 16p13.3 in a Japanese patient with Rubinstein-Taybi syndrome." Am J Med Genet. 53. 352-354 (1995)
• [Publications] Kuroki Y,Kurosawa K,et al.: "Growth patterns in children with Down syndrome:From Birth to 15years of age in Physical and Motor Development in Mental Retardation.(Vermeer A,Davis WE.eds)" Med Sport Sci.40. 159-167 (1995)