癌の診断と治療を目指した新規SPECT用EGFRチロシンキナーゼ活性診断薬の開発

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10770466
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 平田 雅彦 大阪薬科大学, 第1放射薬品学教室, 助手 (00268301)
• Keywords: EGF / チロシンキナーゼ / 阻害剤 / EGFレセプター / EGFR-チロシンキナーゼ / 放射性医薬品 / SPECT

Research Abstract

チロシンキナーゼは細胞の分化と増殖のシグナル伝達開始に重要な役割を果たしており、癌においても発現の上昇が認めらるいる。申請者は、上皮細胞の受容体型チロシンキナーゼ(Epidemal growth factor receptor-tyrosin kinase,EGFR-TK)に着目した。本研究は、EGFR-TKに対して特異的な放射性薬痢を新たに開発し、SPECTを用いた癌の診断ならびに治療の可能性について検討を行ったものである。
まず、構造活性相関に基づく、ドッラグデザインとその合成についてEGFR-TK阻害剤である4-[(3-bromophenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazalineの構造を基にして数種の新規ヨウ素誘導体をドラッグデザインし、合成した。次いで、インビトロにおけるEGFR-TK阻害活性の測定を既報の方法に従い、EGFR発現性癌であるA-431の細胞膜を試料、^<32>P-ATPを基質として測定した。その結果、4-[(3-Iodophenyl)amino-6,7-diethoxyquinzolineに高いEGFk-TK阻害活性が認められた。続いて4-[(3-Iodophenyl)amino-6,7-diethoxyquinazolineの放射性ヨウ素標識化合物は、ヨウ素導入位置に対応する位置にトリブチルスズ基を導入した前駆体を合成し、前駆体と^<125>IのIododestnnylation反応を行った後、HPLCで分取、精製することで、放射化学的収率90〜95%、放射化学的純度、99%以上で得ることができた。さらに、マウスに用いて本標識体の体内分布を調べた結果、各臓器に集積量は少なかった。この結果は正常状態においてはEGFR-TKの発現量が少ないためと考えられた。