1998 Fiscal Year Annual Research Report
白血病における治療効果予測マーカーとしての細胞内TNFの意義
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10770511
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
小林 大介 札幌医科大学, 医学部, 助手 (50295359)
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| Keywords | 白血病 / 細胞内TNF / 抗癌剤 / 耐性因子 / 治療効果予測マーカー |
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| Research Abstract |
これまで我々は,培養細胞を用いた実験から細胞内に存在するTNFが,antioxidant enzymeであるMnSODの誘導を介し,Doxorubicin(DOX)等の抗癌剤に対し防御因子として働くことを報告してきた。このことは,細胞内TNFが、anthracyclin系抗癌剤に対する耐性マーカーになり得る可能性を示している。そこで本研究では,(1)実際に各種白血病患者から腫瘍細胞を分離し,細胞内TNF発現量とanthracyclin系抗癌剤(DOX)に対する感受性との相関を調べた。その結果、DOXに低感受性の白血病細胞では、細胞内TNF発現量及びMnSOD活性が高く、両者の間には逆相関関係が認められた。(2)細胞内発現量が低く、DOXに対して高感受性のKG-1細胞に非分泌型TNF発現ベクター(pTNF△pro)を遺伝子導入した結果、得られたクローンにおける細胞内TNF発現量及びMnSOD活性はそれぞれ4-6倍、2-2.3倍に上昇し、DOX感受性は約1/2に低下した。(3)抗癌剤治療の前後で細胞内TNF発現量を測定し,anthracyclin系抗癌剤,あるいは他の抗癌剤の治療効果予測マーカーとして臨床応用が可能か否か検討した。DOXを含む抗癌剤治療後に耐性を獲得した症例では、細胞内TNF発現量及びMnSOD活性は治療前に比べ、それぞれ約2倍、1.6倍に上昇した。一方、p-glycoproteinに関しては若干の発現が認められたが、MRPは検出されなかった。(4)Anthracyclin系抗癌剤で治療された14例中、治療に抵抗性を示した4症例(no response群)では、治療が奏功した10症例(partial response及びcomplete response群)に比べ、治療前の細胞内TNF発現量が高い傾向がみられた。(5)細胞内TNFの発現が高い患者由来白血病細胞に、アンチセンスTNFmRNA発現ベクターを遺伝子導入した結果,DOX感受性は全例で、1.4-2.5倍に上昇した。
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[Publications] Kobayashi D: "Endogenous tumor necrosis factor as a predictor of doxorubicin sensitivity in leukemic patients" Blood. 89. 2472-2479 (1997)
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[Publications] Watanabe N: "Induction of heat shock protein(HSP)72 synthesis by endogenous tumor necrosis factor via enhancement of the heat shock element-binding activity of heat shock factor 1." Eur J Immunol. 27. 2830-2834 (1997)
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[Publications] Kobayashi D: "PKC inhibitor augments TNF induced apoptosis in human normal diploid cells." Chemotherapy. 43. 415-423 (1997)
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[Publications] Watanabe N: "Endogenous tumor necrosis factor regulates heat-inducible heat shock protein 72 synthesis." Int J Hyperthermia. 14. 309-317 (1998)
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[Publications] Sato T: "Analysis of differentiation inducing activity of tumor necrosis factor-alhpa mutant, mutein 471 on human myelogenous leukemic cell lines via TNF receptor-p55." Int J Cancer. 78. 223-232 (1998)
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[Publications] Kobayashi D: "Suppression of intracellular resistance factors by adriamycin-induced apoptosis via interleukin-1β-converting enzyme activation in pancreatic carcinoma cells." Int J Cancer. 76. 552-555 (1998)
