1998 Fiscal Year Annual Research Report
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10770564
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| Research Institution | Research Institute for Production Development |
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Principal Investigator |
須田 道雄 財団法人生産開発科学研究所, 研究員 (40301741)
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| Keywords | 血管作動性物質 / ナトリウム利尿ペプチド / プロスタグランディン / 骨 / 軟骨 / 破骨細胞 / 受容体 / 膜型グアニル酸シクラーゼ |
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| Research Abstract |
1,ナトリウム利尿ペプチドファミリーはANP,BNP,CNPの3種類の内因性リガンドから構成され、その生物作用は膜型グアニル酸シクラーゼのサブタイプ、GC-A及びGC-Bを介すると考えられている。申請者は既に、BNP過剰発現マウスが長管骨の伸長をきたす事を示し、生体に於けるナトリウム利尿ペプチドの内軟骨性骨形成調節作用を明らかにした。BNP過剰発現マウスはコラーゲンタイプX発現を認める肥大化軟骨層の増大及び前肥大化軟骨層のPTH/PTHrP受容体発現の増大傾向を認め、軟骨細胞分化の促進が示唆された。次にナトリウム利尿ペプチドの長管骨伸長の作用機構を正常マウス胎仔脛骨器官培養系を用いて検討した。GC-A及びGC-Bに対する特異的リガンドとして、ANPあるいはCNPを添加したところ、脛骨のCGMP産生増大及び脛骨の伸長を認め、CNPはANPの10倍以上強力あった。ナトリウム利尿ペプチドによる脛骨伸長促進作用、及びcGMP産生増大作用は膜型グアニル酸シクラーゼ阻害剤により完全に抑制された。In situhybridizationにより、CNPはマウス胎生16日目に既に軟骨成長板に発現し、GC一Bはマウス胎生16日目で成長板軟骨、特に前肥大化軟骨層に強い傾向を認め、骨膜の骨芽細胞にも発現を確認した。以上より、ナトリウム利尿ペプチドは軟骨/骨の主にGC-Bに作用し、cGMP産生を冗進することにより長管骨伸長を促進することが示された。2,正常頭蓋骨骨芽細胞には、PGE受容体のうちEPl,EP2,EP3α,β,EP4発現を認めた。EP4遺伝子欠損マウス(EP4 k/o)を用いて、PGもは骨芽細胞上のEP4を介して、破骨細胞形成を誘導することが示された。生体骨髄内へのLipopoly saccharid投与による破骨細胞活性促進作用は主としてEP4を介した作用であることが明らかになった。
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[Publications] Suda M et al.: "Skeletal overgrowth in transgenic mice that overexpress brain natriuretic peptide" Proc Natl A cad Sci USA. Vol.95. 2337-2342 (1998)
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[Publications] Suda M et al.: "Prostaglandin E2 (PGE2) autoamplifies its production through EPl subtype of PGE receptor in mouse osteoblastic MC3T3-El cells" Calcif Tissue Int. Vol.62. 327-331 (1998)
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[Publications] Suda M et al.: "C-type Natriuretic Peptide / Guanylate Cyclase B System in Rat Osteogenic ROB-C26 Cells and Its Down-regulation by Dexamethazone" Calcif Tissue Int. in press. (1999)
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[Publications] Suda M et al.: "Direct Skeletal Action of Natriuretic Peptide to Enhance Longitudinal Bone Growth" Bone. Vol.23(5). 565- (1998)
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[Publications] Yasoda A et al.: "Natriuretic Peptide Regulation of Endochondral Ossification" J.Biol.Chem.Vol.273(19). 11695-11700 (1998)
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[Publications] Nakamura Y et al.: "Characterization of Prophet of Pit-1 Gene Expression in Normal Pituitary and Pituitary Adenomas in Humans" J Clin Endocrinol Metab.Vol.84(4)(in press). (1999)
