1999 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病状態におけるGIPのインスリン分泌促進障害機構の検討
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10770569
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
安田 浩一朗 京都大学, 総合人間学部, 助手 (60281086)
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| Keywords | cAMP / 糖尿病 / PI_3キナーゼ / インスリン |
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| Research Abstract |
糖尿病状態におけるGIP刺激によるインスリン分泌の低下の機序を明らかにすることを目的とし、ラット単離膵ランゲルハンス氏島(ラ氏島)を用いて以下の実験を行った。GIP、ブドウ糖、cAMP産生を促進するforskolin、PI_3キナーゼの阻害剤であるwortmanninを組み合わせて刺激し、そのインスリン分泌量および細胞内cAMP含量を測定した。wortmanninはブドウ糖存在下にGIP、forskolin刺激によるインスリン分泌を著明に促進した。さらに、ラ氏島細胞内cAMP含量を測定したところwortmanninによりグルコース単独刺激時のcAMP量は上昇した。また、GIP、forskolin刺激によるcAMP量の上昇をさらに促進した。これら効果は、用量依存的でありwortmannin濃度が10^<-8>mol/lで最大効果となることを見いだした。GIPによるインスリン分泌促進の一つの原因として、cAMPによるインスリン分泌促進機構が関連していることが考えられた。さらに、wortmanninによるcAMP上昇は、cAMP分解酵素phosphdiesteraseを抑制することによる可能性も示唆された。これらの結果より、PI_3キナーゼはphosphdiesterasを介してインスリン分泌を抑制する機構に関わっている可能性が示唆された(以上の結果をBiochem.Biophys.Res.Comm誌に発表した)。現在、PI_3キナーゼのサブユニットであるP85タンパクのドミナントネガティブ体および恒常的活性体を遺伝子導入したインスリン産生細胞株を作製中であり、これを用いて各種のリガンドとの結合やシグナル伝達にPI_3キナーゼがGIPのインスリン分泌にいかに関連しているかを明らかにする。
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[Publications] K.Nunoi,K.Yasuda et..al: "Wortmannin,PI3-kinase inhibitor : prompting effect on insulin secretion from pancreatic beta cells through a c AMP-dependent pathway"Biochem.Biophys.Res.Comm.. (In press).
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[Publications] T.Adachi,K.Yasuda et.al.: "T-1095,renal Na^+-glucose transportor inhibitor,improves hyperglycemia in steptozotocin-induced diabetic rats"Metabolism. (In press).
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[Publications] N.Shihara,K.Yasuda et.al.: "The association between Trp64Arg polymorphism of the B3-adrenergic receptor and autonomic nervous activity"J ClinEndocrinol&Metab. 84(5). 1623-1627 (1999)
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[Publications] T.Adachi,K.Yasuda et.al.: "Disordered expression of the sucrase-isomaltase complex in the small interstine in OLETF rats,a model of NIDDM with insulin resistance"Biochim.Biophys.Acta.. 1426. 126-132 (1999)
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[Publications] A.Inada,K.Yasuda et.al.: "Transcriptional repressors are increased in panceatic islets of type 2 diabetic rats"Biochem.Biophys.Res.Comm.. 253(3). 712-718 (1998)
