1999 Fiscal Year Annual Research Report

アルツハイマー病発症におけるプレセニリンの意義について

Research Project

Project/Area Number	10771281
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	富田泰輔東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30292957)
Keywords	プレセニリン / アルツハイマー病 / βアミロイド
Research Abstract	家族性アルツハイマー病の発症機構を明らかにするため、プレセニリン遺伝子の変異がアルツハイマー病脳に沈着するアミロイトβペプチド(Aβ)の産生・分泌に与える影響とプレセニリン蛋白の代謝の関係を検討した。家族性アルツハイマー病変異を持つプレセニリン2遺伝子を培養細胞に発現させると、凝集性の高いAβ42の産生が上昇する。しかし最C末端にアミノ酸置換等を行うとこの効果が失われ、同時にプレセニリン蛋白自体の安定化・断片化が生じなくなることを見出した。そこでプレセニリンの限定分解部位を欠損させ、断片化されないプレセニリン2分子を発現させた。するとこの蛋白は断片化されずに全長の状態で安定化された。さらに家族性アルツハイマー病変異を導入するとAβ42産生を上昇させ、野生型分子と同様の効果を起こした。一方第7膜貫通ドメインのアスパラギン酸をアラニンに置換した分子は内因性プレセニリン活性を阻害し、Aβ産生を低下させ、ドミナントネガティブ効果を示した。この分子は断片化を受けないが、全長の状態で安定化されていた。これらのことから安定化を受けたプレセニリン2蛋白がAβ産生に関わる活性型分子であり、断片化は必須ではないと考えられた。またこの活性型プレセニリン2分子が発生に関わる分子であるNotchの限定分解にも関与していることを明らかにした。今後プレセニリンを安定化させる分子機構に最C末端が果たす役割について、プレセニリン分子の構造にかかわる可能性と安定化因子との結合部位であるの可能性の両面から検討する。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Saura CA et al.: "Evidence that intramolecular associations between presenilin domains are obligatory for endoproteolytic processing"Journal of Biological Chemistry. 274. 13818-13823 (1999)
[Publications] Murayama O et al.: "Enhancement of Acryloid beta 42 secretion by 28 different preseniliul mutations of familial Alzhimer's desease"Neuro Science Letters. 265. 61-63 (1999)
[Publications] Nishiyama K et al.: "Caveolin-3 upuegulation activates beta-secretase-mediated cleavage of the amyoid precursor protein in Alzhimer's disease"Jounal of Neuroscience. 19. 6538-6548 (1999)
[Publications] Steiner H et al.: "A loss of function milation of presenilin-2 interferes with amyloid beta-peptide production and Notch signaling"Journal of Beological Chemistry. 274. 28669-28673 (1999)
[Publications] Tomita T et al.: "C terminus of presenilin is required for overproduction of amyloidogenic abeta42 through stabilization and endoproteolysis of presenilin"Journal pf Neuroscience. 19. 10627-10634 (1999)
[Publications] Fukumoto H et al.: "Primay cultures of neuronal and non-neuronal rat brain cells secrete similar proportions of amyloid peptides ending at Aβ40 and Aβ42・・"Neuroreport. 10. 2965-2969 (1999)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

アルツハイマー病発症におけるプレセニリンの意義について

Principal Investigator

富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30292957)

Research Products

[Publications] Saura CA et al.: "Evidence that intramolecular associations between presenilin domains are obligatory for endoproteolytic processing"Journal of Biological Chemistry. 274. 13818-13823 (1999)

[Publications] Murayama O et al.: "Enhancement of Acryloid beta 42 secretion by 28 different preseniliul mutations of familial Alzhimer's desease"Neuro Science Letters. 265. 61-63 (1999)

[Publications] Nishiyama K et al.: "Caveolin-3 upuegulation activates beta-secretase-mediated cleavage of the amyoid precursor protein in Alzhimer's disease"Jounal of Neuroscience. 19. 6538-6548 (1999)

[Publications] Steiner H et al.: "A loss of function milation of presenilin-2 interferes with amyloid beta-peptide production and Notch signaling"Journal of Beological Chemistry. 274. 28669-28673 (1999)

[Publications] Tomita T et al.: "C terminus of presenilin is required for overproduction of amyloidogenic abeta42 through stabilization and endoproteolysis of presenilin"Journal pf Neuroscience. 19. 10627-10634 (1999)

[Publications] Fukumoto H et al.: "Primay cultures of neuronal and non-neuronal rat brain cells secrete similar proportions of amyloid peptides ending at Aβ40 and Aβ42・・"Neuroreport. 10. 2965-2969 (1999)

富田泰輔東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30292957)