アルツハイマー病におけるAβアミロイドの沈着機序の研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10832003
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 東海林 幹夫 群馬大学, 医学部, 講師 (60171021)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 針谷 康夫 群馬大学, 医学部, 講師 (90165035)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイド / Aβ42 / Aβ40 / リポ蛋白結合型 / リポ蛋白非結合型 / 血液Aβ

Research Abstract

目的:アルツハイマー病(AD)脳では可溶性Aβがβシート構造をとり,アミロイド繊維形成げなされる.血液中での可溶性AβはHDL粒子上のアポリポ蛋白J結合し,単に水溶化された形でなく脂溶化された状態で存在し,その可溶性の維持と血液中からのクリアランスがなされている.リポ蛋白と可溶性Aβの結合隔離はそのclearance障害の結果,血液中でのamyloidogenicな可溶性Aβ分子種の増加,ひいては血液脳開門を介した脳内可溶性Aβの濃度増加をきたし,脳内でのamyloidogenic patway促進に貢献すると考えられる.本研究ではこうした可溶性Aβの異化過程の障害がADのAβアミロイド繊維形成に果たす役割を明らかにするため,実際このamyloidogenicなリポ蛋白フリー可溶性Aβ分子種がどの程度生体内に存在し,生理的また病的な条件下でその質的・量的相違がみられるかどうか検討した.
結果:健常者30歳をくぎりに若年,中年,高年の3群に分け,血液リポ蛋白結合型・非結合型可溶性総Aβを検討すると両者は60歳以降で増加し,この増加は主体はAβ40であった.生理的な条件下では血漿中のAβは90%がリポ蛋白結合型,残り10%がリポ蛋白フリーな状態で存在していた.全血漿中に占めるリポ蛋白フリーなAβ42では健常者では1.8%のところが,ADでは5.9%と3倍以上の有意な上昇を認めた.リポ蛋白フリーなtotalAβ量は健常老年者の1.2倍に対し,リポ蛋白フリーなAβ42の場合は3.6倍と著名であった.ダウン症候群で脳内に老人斑が出現し始める30歳をcritical ageとし,30歳未満と30歳以上で分けた2群と健常対照群間ではリポ蛋白フリーAβ40は約4倍,42では約2.5倍の増加が認められ,全血漿濃度の約2倍増加を有に上回った.この増加に一致して全血漿中に占めるリポ蛋白フリーAβの割合も30歳未満では21.8%、30歳以上でも16.1%と著明な上昇を認めた.この結果はダウン症候群でも可溶性Aβとリポ蛋白の相互作用のバランスの障害が確かに存在し,しかも脳内でcongo-red陽性のfibrillar depositの出現する以前から認められることから,リポ蛋白フリーAβはダウン症候群で認められる早期AD脳病変出現に密接に関わるものとおもわれる.
結論:ADでは可溶性Aβとリポ蛋白の相互作用バランス障害を生じ,リポ蛋白から過量のフリーAβがreleaseされている状態に至り,正常のリポ蛋白に追従したcatabolic pathwayが障害される病態と相まって,フリーAβは様々なchemical modificationを受ける中でconformation変化を起こし,アミロイド細繊維形成に至ると考えられる.

Research Products

• [Publications] Matsubara E,Shouji M,et al: "Lipoprotein-free amyloidogenic peptides in plasma are elevated in patients with sporadic Alzheimer's disease and Down's syndrome"Annals of Neurology. 45. 537-541 (1999)
• [Publications] Tomidokoro Y,Shouji M,et al: "Carboxyl-terminal fragments of presenilin-1 are closely related to cytoskeletal abnormalities in Alzheimer's brains"Biochem Biophys Res Commun. 256. 512-518 (1999)
• [Publications] Hu J,Shouji M et al: "Angiotensin-converting enzyme genotype is associated with Alzheimer disease in the Japanese population"Neurosci Lett.. 277. 65-67 (1999)
• [Publications] Kanai M,Shouji M,et al: "Apolipoprotein E4 accelerates dementia and increases cerebrospinal fluid tau levels in Alzheimer's disease"Neurosci Lett.. 267. 65-68 (1999)
• [Publications] Urakami K,Shouji M et al: "A comparison of tau protein in cerebrospinal fluid between corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy"Neurosci Lett.. 259. 127-129 (1999)
• [Publications] Ikeda Y,Shouji M et al: "Molecular and clinical analyses of spinocerebellar ataxia type 8 in Japan"Neurology. 54. 950-955 (2000)
• [Publications] 東海林幹夫: "老年期痴呆診療マニュアル(第∂版)"日本医師会/南江堂. 341 (1999)
• [Publications] 東海林幹夫: "アルツハイマー病の新しい展開"羊土社. 170 (1999)