新たな水・電解質代謝調節ホルモングアニリンファミリーの機能解析と分子生物学的研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10877165
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮里 幹也 国立循環器病センター研究所, 生化学部, 室員 (50291183)
• Keywords: uroguanylin / guanylin / cyclic GMP / water-electrolyte / guanylate cyclase

Research Abstract

uroguanylin(UG)は、腸と尿から単離された15アミノ酸よりなるペプチドで、腸と腎尿細管の上皮に存在するguanylate cyclase結合C型受容体(GC-C)を活性化し、細胞内cyclic GMPを増加させ、消化管では水・Na^+の吸収抑制とCFTR Cl^-チャネルを介するCl^-分泌を、また腎ではNaCl排泄と利尿を齎らす。ヒトのグアニリンとウログアニリン遺伝子は、第1染色体短腕上に隣接して位置し、約2.5キロ塩基対で3個のエキソンと2個のイントロンより構成される。両遺伝子は6.5キロ塩基対の間隔でタンデムに連結して存在し、遺伝子重複により形成されたと考えられた。5'上流の転写調節領域にはTATA boxやCAAT boxのプロモータ領域およびSp1、AP-1、AP-2などの転写調節タンパク結合部位が存在していた。ヒトで経口2%食塩水負荷により、尿中UGは約2.5倍に増加したが、経静脈的NaCl投与では変化なかった。NaCl 10g/日の食事摂取ではNaCl 7g/日に比べ尿中UGの有意な増加を認めた。ラット経口NaCl負荷で負荷15分後にUG遺伝子発現の増強を認めた。ラット腸灌流では、管腔内NaClに反応して管腔性と血行性にUG分泌が促進された。セロトニン陽性の腸内分泌細胞(EC cell)の管腔側と血管側にUGは染色された。血漿uroguanylin濃度は、心不全の臨床的重症度とよく相関し、心機能を評価する血液マーカーの1つであることを提示した。さらに心不全患者では、前室間静脈と大動脈および冠静脈洞と大動脈の間で血漿uroguanylin濃度の増加を認め、心不全時に心臓からuroguanylinが分泌され、体液負荷を減少させる方向で機能している可能性を示唆した。

Research Products

• [Publications] Nakazato M,Yamaguchi H,Date Y,Kangawa K,Goy M,Chino N,Matsukura S: "Tissue distribution,cellular source and structural analysis of rat immunoreactive uroguanylin." Endocrinology. 139. 5247-5254 (1998)
• [Publications] Date Y,Nakazato M,Yamaguchi H,Kangawa K,Kinoshita Y,Chiba T,Ueta Y,Yamashita H,Matsukura S: "Enterochromaffin-like cell,a cellular source of uroguanylin in rat stomach." Endocrinology,in press.
• [Publications] Chino N,Kubo S,Kitani T,Yoshida T,Tanabe R,Kobayashi Y,Nakazato M,Kangawa K,Sakakibara S: "Topological isomers of human uroguanylin : Interconversion between biologically active and inactive isomers." FEBS Lett. 421. 27-31 (1998)
• [Publications] Kinoshita H,Nakazato M,Yamaguchi H,Matsukura S,Fujimoto S,Eto T: "Increased plasma guanylin levels in patients with impaired renal function." Clin Nephrol. 47. 28-32 (1998)
• [Publications] Miyazato M,Nakazato M,Matsukura S,Kangawa K,Matsuo H: "Genomic structure and chromosomal localization of human uroguanylin gene." Genomics. 43. 359-365 (1997)
• [Publications] Kinoshita H,Fujimoto S,Nakazato M,Yokota N,Date Y,Yamaguchi H,Hisanaga S,Eto T: "Plasma and urine levels of uroguanylin and its molecular forms in renal diseases." Kidney Int. 52. 1028-1034 (1997)
• [Publications] 中里雅光: "最新内科学大系プログレス2、内分泌・代謝疾患" グアニリンファミリーペプチド., 42-45 (1997)
• [Publications] 中里雅光: "消化管ホルモン" 水・NaCl代謝調節に作用する新しい消化管ペプチドグアニリンファミリー,