未分化間葉系細胞の骨芽細胞、及び脂肪細胞への分化の分子細胞生物学的解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10877297
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 米田 俊之 大阪大学, 歯学部, 教授 (80142313)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西村 理行 大阪大学, 歯学部, 助教授 (60294112)
• Keywords: 未分化間葉系細胞 / 脂肪細胞 / 骨芽細胞 / PPARγ / 骨粗鬆症

Research Abstract

1.未分化間葉系細胞の分化を検討するin vitroおよびin vivo実験系の確立
未分化間葉系細胞C3H10T1/2、PA6およびF442A細胞が、骨芽細胞および脂肪細胞の両者に分化誘導可能であり、未分化間葉系細胞の分化機構を検討するin vitro実験系として有用であると考えられた。一方、骨粗鬆症動物実験モデルである卵巣除去マウスにおいて、骨量の減少に並行して、骨髄脂肪細胞の著明な増加を認めた。従って、卵巣除去マウスを用いることにより、in vivoにおける骨髄細胞の脂肪分化を検討できると期待される。
2.未分化間葉系細胞に対するBMP2の効果
骨形成誘導因子BMP2が、未分化間葉系細胞を骨芽細胞のみならず脂肪細胞にも分化誘導できることを見出した。このBMP2の脂肪細胞誘導作用は、BMP2シグナル伝達分子である。Smad を介することも明らかになった。さらにBMP2は、脂肪細胞分化を制御する核内レセプターとして知られているPPARγの発現を誘導することが見出された。
3.核内レセプターPPARγの役割
上記の未分化間葉系細胞にPPARγのリガンドを作用させると、脂肪細胞への分化が誘導された。このPPARγリガンドによる脂肪分化誘導の程度は、PPARγの発現量と相関していた。また、これら未分化間葉系細胞にPPARγを過剰発現することにより、脂肪細胞への分化が選択的に誘導された。興味あることには、PPARγを過剰発現させると、未分化間葉系細胞の骨芽細胞への分化が著明に抑制された。
以上の研究結果より、未分化間葉系細胞から骨髄脂肪細胞への分化過程においては、核内レセプターPPARγが重要な役割を演じていることが、明らかとなった。従って、PPARγの発現および活性化を制御することにより、骨粗鬆症患者において減少している骨量を回復させることに繋がる可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Riko Nishimura: "Combination of Interleukin-6 and Soluble Interleukin-6 Receptors induces Differentiation and Activation of JAK-STAT and MAP Pathways in MG-63 Human Osteoblastic Cells"J Bone Mineral Research. 13・5. 777-785 (1998)
• [Publications] Riko Nishimura: "Smad5 and DPC4 are Key Molecules in Mediating BMP-2-Induced Osteoblastic Differentiation of the Pluripotent Mesenchymal Precursor Cell Line C2C12"J Biological Chemistry. 273・4. 1872-1879 (1998)
• [Publications] Sakamuri v.Reddy: "Isolation and characterization of a cDNA clone encoding a novel peptide (OSF) that enhances osteoclast formation and bone resorption"J Cellular Physiology. 177・4. 636-645 (1998)
• [Publications] Gabriel Mbalaviele: "Cadherin-6 mediates the heterotypic interactions between the hemopoietic osteoclast cell lineage and stromal cells in a murine model of osteoclast differentiation"J Cell Biology. 141・6. 1467-1476 (1998)
• [Publications] Ji X.: "Patterns of gene expression associated with BMP-2-induced osteoblast and adipocyte differentiation of mesenchymal progenitor cell 3T3 -F442A"J Bone Miner Met. (印刷中). (2000)
• [Publications] 西村理行: "骨形成因子 BMP の作用機構と骨形成"臨床科学. 34・10. 1378-1386 (1998)
• [Publications] 西村理行: "Smad ファミリーによる TGF-βスーパーファミリーのシグナルの制御"ホルモンと臨床. 47・1. 79-88 (1999)
• [Publications] 西村理行: "骨芽細胞の分化を制御する情報伝達経路: BMP 情報伝達分子 Smad を中心として"腎と骨代謝. 12・3. 227-234 (1999)