わが国で発見された自然発症アポE欠損高脂血症マウスからの疾患モデルの樹立

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10878156
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 松島 芳文 埼玉県立がんセンター, 研究所, 主任研究員 (10094955)
• Keywords: アポリポプロティンE(アポE) / 疾患モデルマウス / 高脂血症 / 動脈硬化 / 皮膚黄色腫 / 脂質代謝 / 自然発症

Research Abstract

日本産野生マウス由来の近交系作出過程において、自然発生高脂血症(spontaneously hyperlipidemic;SHL)マウスを発見した。SHLマウスは、普通食給餌下で著しい高脂血症を自然発症し、起始部に動脈硬化を認める世界で初めてのマウスである。SHLマウスの高脂血症の原因はアポリポプロテインE(アポE)の欠損であることをイムノプロットによって確認し、ノザンおよびサザンプロット法によってアポE遺伝子の欠損であることを明らかにした。しかし、既に報告されいるアポEノックアウトマウスとSHLマウスの表現型を比較した結果、血清総コレステロール値、動脈硬化症および皮膚黄色腫の進展度、寿命および繁殖性などが両マウス間で大きく異なり、これらの表現型の差異はアポE欠損のみでは説明できないことがわかった。そこで今年度はアポE遺伝子以外の未知の脂質代謝に関連した遺伝子を検索するために、SHLマウスの近交系化と変異遺伝子を遺伝的背景の異なるラポラトリーマウス(C57BL/6,BALB/cおよびC3H/He)に導入したコンジェニック近交系を樹立する。SHLマウスの近交系化は高脂血症変異個体が近交途上の日本産野生マウスに自然発生したことから、変異遺伝子の保存と近交系化が急務であり、交配維持方法の確立に成功し、現在F13に至っている。また、SHLマウスの変異遺伝子を3近交系マウスに導入したコンジェニックマウスの作出は現在N8〜9に達し、3系統コンジェニックマウスの血清総コレステロール値は800〜1,000mg/dlであり、SHLマウス型であった。しかし、3系状とも皮膚黄色腫は軽滅し、アポEノックアウトマウス型であった。動脈硬化巣はC57BL/6コンジジェニックマウスがアポEノツクアウトマウス型であり重症であったが、BALB/cおよびC3H/HeコンジェニックマウスはSHLマウス型であり、系統差が認められた。今後はこれらのコンジェニックマウスとSHLマウスの表現型の差異を指標として、存在が予測される脂質代謝に関与する既知遺伝子の変異型、あるいは未知遺伝子座位を検索する。

Research Products

• [Publications] Matsushima,Y et al.: "Spontaneously hyperlipidemic(SHL)mice : Japanese wild mice with apolipoprotein E deficiency" Mammalian Genome. 10.4. 352-357 (1999)
• [Publications] 松島芳文: "自然発生高脂血症マウス(SHLM)" Molecular Medicine. 35.8. 1045-1050 (1998)
• [Publications] 松島芳文(分担): "Molecular Medicine 臨時増刊 自然発症モデル動物(未定)" 中山書店, (1999)
• [Publications] 松島芳文(分担): "遺伝子治療開発ハンドブック(予定)" (株)エヌ・ティー・エス, 858 (1999)