わが国で発見された自然発症アポE欠損高脂血症マウスからの疾患モデルの樹立

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10878156
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 松島 芳文 埼玉県立がんセンター, 研究所, 主任研究員 (10094955)
• Keywords: アポE / 疾患モデルマウス / 高脂血症 / 動脈硬化 / 皮膚黄色腫 / 脂質代謝 / 自然発症

Research Abstract

日本産野生由来マウスに自然発生高脂血症(spontaneously hyperlipidemic ; SHL)マウスを発見し、SHLマウスと命名した。SHLマウスは普通食給餌下で著しい高脂血症を自然発症し、起始部に動脈硬化を認める世界で初めてのマウスである。SHLマウスの高脂血症の原因はアポリポプロテインE(アポE)の欠損であることをイムノブロットによって確認し、ノザンおよびサザンブロット法によってアポE遺伝子の欠損であることを明らかにした。しかし、既に報告されているアポEノックアウトマウスとSHLマウスの表現型を比較した結果、血清総コレステロール値、動脈硬化症および皮膚黄色腫の進展度、寿命および繁殖性などが両マウス間で大きく異なり、これらの表現型の差異はアポE欠損のみでは説明できないことがわかった。本研究の目的は、脂質代謝に関連したアポE以外の未知の遺伝子を検索するツールとして、SHLマウスの近交系樹立とアポE変異遺伝子を遺伝的背景の異なるラボラトリーマウス(C57BL/6, BALB/c および C3H/He)に導入したコンジェニック近交系の樹立を目的とした。SHLマウスの近交系化現在F17に至っている。また、3系のコンジェニックマウスは現在N11〜12に達し、ほぼ完成した。3系統コンジェニックマウスの血清総コレステロール値は800〜1,000mg/dl であり、オリジナルのSHL型であった。しかし、3系統とも皮膚黄色腫は軽減し、アポEノックアウト型であった。動脈硬化巣はC57BL/6コンジェニックマウスがアポEノックアウト型であり重症であったが、BALB/cおよびC3H/HeコンジェニックマウスはSHL型であり、遺伝的背景の差によると推定される系統差が認められた。今後はこれらのコンジェニックマウスとSHLマウスの表現型の差異を指標として、存在が予測される脂質代謝に関与する既知遺伝子の変異型、あるいは未知遺伝子座位を検索する。

Research Products

• [Publications] Y Matsushima et al.: "Spontaneously hyperlipidemic (SHL) mice : Japanese wild mice with apolipoprotein E deficiency"Mammalian Genome. 10. 352-357 (1999)
• [Publications] 松島芳文(分担): "Molecular Medicine 別冊「自然発症疾患モデル動物」"中山書店. 199 (1999)
• [Publications] 松島芳文(分担): "遺伝子治療 開発研究ハンドブック"エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)