2011 Fiscal Year Annual Research Report
ヒストン脱メチル化酵素による造血幹細胞の自己複製・分化制御機構の解析
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10J03550
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
小沼 貴晶 千葉大学, 大学院・医学研究院, 特別研究員(PD)
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| Keywords | 造血幹細胞 / 自己複製 / ヒストン脱メチル化酵素 / Fbxl10 / エピジェネティクス / ポリコーム / ヒストン修飾 / Ink4a-Arf |
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| Research Abstract |
ヒストン脱メチル化酵素は、発生、分化、幹細胞の維持などに重要な役割を果たしていることが報告されている。我々は、フローサイトメトリーを用いて、マウス骨髄より純化した造血幹細胞(CD34^-c-Kit^+Sca-1^-Lin^-: CD34^-KSL)、造血前駆細胞(CMP、GMP、MEP)や分化成熟細胞におけるヒストン脱メチル化酵素遺伝子の発現プロファイルを、マイクロアレイを用いて体系的かつ網羅的に解析した。これにより、ヒストンH3K36特異的な脱メチル化酵素であるFbxl10(Jhdm1b/Kdm2b)が、造血幹細胞を含む未分化な分画で発現が高く、分化とともに発現が低下していくことから、造血幹細胞の制御に関与する可能性が示唆された。レトロウイルスによる強制発現系を用いて、マウスCD34^-KSL造血幹細胞におけるFdxl10の効果をin vitroおよびin vivoの系において検証した。造血幹細胞において、その強制発現を行った結果、多分化能を有するコロニー形成細胞数が亢進した。また、競合的骨髄再構築能をマウス骨髄移植モデルの系で評価した結果、コントロールと比べて、連続移植における造血幹細胞の長期骨髄再構築能の枯渇が妨げられた。造血幹・前駆細胞におけるFbxl10の強制発現では、p16^<Ink4a>やp15^<Ink4b>の抑制を示し、これは、クロマチン免疫沈降法において、H3K36の脱メチル化を介して、直接制御していることが確認された。これらの結果から、ヒストンH3K36脱メチル化酵素であるFbxl10が、造血幹細胞の自己複製能の維持に重要な役割を果たす新規のエピジェネティックな制御分子であることを、2011年の第16回ヨーロッパ血液学連合(EHA)学術集会や論文において報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成23年度は、ヨーロッパ血液学連合(EHA)学術集会における口演発表や論文において報告したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒストン脱メチル化酵素を含むエピジェネティック制御分子であるEzh2などが造血幹細胞と同様に肝がん幹細胞の自己複製を制御している知見が得られたことから、現在、白血病幹細胞におけるその役割を中心に解析を進めている。
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[Journal Article] 3-Deazaneplanocin A is a promising therapeutic agent for the eradication of tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells2012
Author(s)
Chiba T, Suzuki E, Negishi M, Saraya A, Miyagi S, Konuma T, Tanaka S, Tada M, Kanai F, Imazeki F, Iwama A, Yokosuka O
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 130(11)
Pages: 2557-2567
DOI
Peer Reviewed
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