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2011 Fiscal Year Annual Research Report

大環状ポリオキサゾール二量体化合物を用いたDNA四重鎖の可逆的認識とその検出

Research Project

Project/Area Number 10J07978
Research InstitutionTokyo University of Agriculture and Technology

Principal Investigator

飯田 圭介  東京農工大学, 大学院・工学府, 特別研究員(DC1)

Keywordsグアニン四重鎖 / G-quadruplex / タンパク / テロメア / ポリオキサゾール / テロメスタチン
Research Abstract

グアニンが豊富なDNA配列は、一価のカチオン(Na+,K+など)存在下でG-quadruplex(G4)と呼ばれる特殊な高次構造を形成する。G4は、グアニン同士がG-quartetと呼ばれる平面構造を形成し、さらにそれらがπ-π相互作用により積み重なることで安定化されている。代表的なG4形成配列にはヒトのテロメアに含まれるTTAGGGの繰り返し配列がある。テロメア配列におけるG4の形成はテロメア伸長酵素であるテロメラーゼの阻害、およびテロメア維持機構を担うテロメア結合タンパクの解離により、癌細胞をアポトーシスへと導くことが知られている。G4の生体内における形成の有無およびG4の生物学的機能を調査するためのツールとして、in vitroにおいてG4に強力かつ選択的に結合するG4リガンドが求められている。
我々は昨年度までにG4認識部位を二点持つG4リガンドとして大環状ヘキサオキサゾール二量体を報告している。今年度は、生体内において形成されるG4を強力に安定化することを目的として長鎖テロメアDNAとの相互作用解析を行った。具体的には、G4を一つ形成する24残基、二つ形成する48残基、三つ形成する72残基、四つ形成する96残基のDNAについてそのG4結合能を評価することとした。合成した各種化合物とテロメアDNAとの相互作用をCDスペクトル解析、電気泳動実験によりそれぞれ解析を行った結果、この新規6OTD二量体は、長鎖テロメアG4と相互作用し、分子内で連続的にハイブリッド型のG4構造を形成していることが明らかとなった。さらにCD融解実験を行った結果、長鎖テロメアG4をに対して極めて強力に結合することを明らかとした。6OTD二量体を用いたテロメアG4に結合するタンパクの同定へと展開し、G4結合タンパク質の精製・同定法を確立する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

生体内において形成されるG4を強力に安定化することを目的として長鎖テロメアDNAとの相互作用解析を行うことができたため。具体的には、G4を一つ形成する24残基、二つ形成する48残基、三つ形成する72残基、四つ形成する96残基のDNAについてそのG4結合能を評価した

Strategy for Future Research Activity

6OTD二量体が長鎖テロメアG4をに対して極めて強力に結合することが明らかになったので、今後6OTD二量体を用いたテロメアG4に結合するタンパクの同定へと展開し、G4結合タンパク質の精製・同定法を確立する。

  • Research Products

    (6 results)

All 2012 2011

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Design and Synthesis of G-Quadruplex Ligands Bearing Macrocyclic Hexaoxazoles with Four-Way Side Chains2012

    • Author(s)
      K.Iida, S.Majima, T.Ohtake, M.Tera, K.Shin-ya, K.Nagasawa
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: Vol.84 Pages: 401-411

    • DOI

      DOI:10.3987/COM-11-S(P)88

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Caged Ligand for a Telomeric G-Quadruplex2012

    • Author(s)
      T.Nakamura, K.Iida, M.Tera, K.Shin-ya, H.Seimiya, K.Nagasawa
    • Journal Title

      ChemBioChem

      Volume: Vol.13 Pages: 774-777

    • DOI

      DOI:10.1002/cbic.201200013

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 長鎖テロメアG-quadruplexを安定化する大環状ヘキサオキサゾール誘導体の合成とその活性評価2012

    • Author(s)
      飯田圭介、寺正行、広川貴次、新家一男、長澤和夫
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      北海道大学
    • Year and Date
      20120328-20120331
  • [Presentation] 大環状ヘキサオキサゾール二量体化合物と長鎖テロメアG-quadruplexとの相互作用解析2012

    • Author(s)
      飯田圭介、寺正行、広川貴次、新家一男、長澤和夫
    • Organizer
      日本化学会第92春季年会
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学日吉キャンパス・矢上キャンパス
    • Year and Date
      20120325-20120328
  • [Presentation] Synthesis and Evaluation of Macrocyclic Hexaoxazole Dimers as G-quadruplex Ligands2011

    • Author(s)
      K.Iida, M.Tera, K.Shin-ya, K.Nagasawa
    • Organizer
      8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium "Frontier of Medicinal Science" (AIMECS11)
    • Place of Presentation
      KEIO PLAZA HOTEL TOKYO
    • Year and Date
      20111129-20111202
  • [Presentation] Synthesis of macrocyclic hexaoxazole dimers as a G-quadruplex binder2011

    • Author(s)
      K.Iida, M.Tera, K.Shin-ya, K.Nagasawa
    • Organizer
      Third International Meeting on G-Quadruplex and G-assenmbly
    • Place of Presentation
      Sorrento, Italy at the Grand Hotel Vesuvio
    • Year and Date
      20110628-20110701

URL: 

Published: 2013-06-26  

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