2010 Fiscal Year Annual Research Report
亜鉛センサーとしてのSOD1の新規機能と小胞体ストレスにおける役割
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10J09619
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
本間 謙吾 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Keywords | 小胞体ストレス / 亜鉛 / ALS / ストレス応答 |
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| Research Abstract |
本研究は、ALSにおける変異型SOD1による小胞体ストレス誘導メカニズムの新知見に基づき、生理的ストレス応答としての野生型SOD1とDerlin-1結合による小胞体ストレス誘導の分子機構ならびに病態生理学的意義の解明を目的としている。昨年までに、亜鉛枯渇によって、野生型SOD1とDerlin-1が結合すること、ならびに小胞体ストレスが誘導されることを見出した。
今年度は、免疫沈降にて変異型SOD1を特異的に認識する抗体を用いることによって、野生型SOD1が亜鉛枯渇時に配位している亜鉛を解離することで、変異型様構造に変化すること明らかにした。
また、亜鉛枯渇下で誘導される小胞体ストレスがDerlin-1のノックダウン細胞において減弱することを明らかにし、亜鉛枯渇時に誘導される小胞体ストレスがSOD1とDelin-1の結合を介していることがわかった。
さらに、マイクロアレイによる発現遺伝子の網羅的なスクリーニングならびにリアルタイムPCRによって、亜鉛枯渇時に小胞体ストレスの標的遺伝子とともに、複数の亜鉛トランスポーターが誘導されていることを明らかにした。このうち一部の亜鉛トランスポーターはDerlin-1ノックダウン細胞にて、亜鉛枯渇時の遺伝子誘導が減弱していることがわかった。これと一致してDerlin-1のノックダウン細胞では、亜鉛枯渇刺激依存的な亜鉛の取り込み能力が低下していることも明らかとなっている。
今後は、亜鉛枯渇時に惹起される小胞体ストレスとこれらのトランスポーターの役割の詳細を検討することで、SOD1とDerlin-1の結合による小胞体ストレス誘導の生理的な役割を明らかにしていく予定である。
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Research Products
(2 results)
