スパイン形態崩壊因子Homer1aの分解処理経路と精神遅滞疾患の関連性について

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 10J40130
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 山口 陽子 (白石 陽子) 長崎大学, 先遵生命科学研究支援センター, 特別研究員(RPD)
• Keywords: Homerla / E3ユビキチン連結酵素 / 神経細胞 / Ube3a / アンジェルマン症候群 / スパイン / シナプス

Research Abstract

後シナプス肥厚部(PSD)分子であるHomerファミリーは、mGluR1α/5やIP3受容体、Shank/NMDA複合体などと結合し、これらの分子群を繋げる足場として機能し、細胞内情報伝達の効率化に関わっている。ところが、HomerファミリーのメンバーであるHomerlaは神経活動依存的に発現誘導され、HomerlaタンパクはHomerファミリーの足場機能を一過性に阻害するドミナントネガティブ体として作用する。神経細胞へのHomerlaの強制過剰発現によるスパイン形態の異常とシナプス伝達効率の低下から、発現したHomerlaタンパクの量的レベルの管理すなわち発現後に続く分解処理制御はシナプス機能にとって重要と考えられる。これまでに、Homerlaはタンパク発現後のユビキチン修飾により直ちにプロテアソーム経路に誘導されて分解処理されることが明らかにされているが、その経路に関わるユビキチン連結酵素の同定など分解処理機構の詳細は不明である。本研究はHomerlaのユビキチン修飾酵素の同定を目的とし、網羅的スクリーニングとともに候補となる修飾酵素を絞った解析を行う。候補分子を探るうえで興味深いことに、重篤な精神遅滞症状を呈するゲノムインプリンティング疾患であるアンジェルマン症候群は、E3ユビキチン連結酵素であるUbe3aを責任遺伝子とし、Ube3a遺伝子欠損マウスではスパイン形態の異常を呈することで知られる。今年度はHomerlaとUbe3aとの関連性を明らかにするため、免疫組織学による発現神経細胞の同定、細胞内局在の解析、暗室飼育マウスへの光暴露による遺伝子・タンパク発現の制御など、HomerlaとUbe3aの特性を比較した。その結果、発現特性は完全に一致しなかったが、重なる部分もあった。現在in vitro相互作用の解析を進行中である。

Research Products

• [Journal Article] Syetematizing and Cloning of Genes Involved in the Cerebellar Cortex Circuit Development (2011)
  • Author(s): Teiichi Furuichi, Yoko Shiraishi-Yamaguchi, Akira Sato, Tetsushi Sadakata, Jinhong Huang, Yo Shinoda, Kanehiro Hayashi, Yuriko Mishima, Mineko Tomomura, Hirozumi Nishibe, Fumio Yoshikawa
  • Journal Title: Neurochem Res Volume: (Epub ahead of print 掲載確定)