生理活性ハイブリッド配糖錯体の分子設計とバイオメカニズムの解明

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11121221
• Research Institution: Nara Women's University
• Principal Investigator: 矢野 重信 奈良女子大学, 大学院・人間文化研究科, 教授 (60011186)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木下 勇 大阪市立大学, 理学部, 助教授 (80128735) ; 三方 裕司 奈良女子大学, 理学部, 助手 (10252826)
• Keywords: シスプラチン / 糖連結配位子 / 制がん効果 / 結晶構造

Research Abstract

1.シスプラチンは極めて有効な抗腫瘍性薬剤として広く臨床に使われているが、難溶性、副作用の問題も多い。本研究では1,3-プロパンジアミンにO-グリコシド結合で糖と連結あさせた新しいタイプの配位子を開発した。それらを用いた糖連結シスプラチン型Pt(II)錯体を合成し、それらの制がん効果について検討した。
2.D-glucoseのパーアセチル体と1,3-dibromo-2-propanolを原料として、5段階で合成を進め、新規配位子1,3-diamino-2-propyl b-D-glucopyranoside(2-β-D-Glc-pn)を合成した。同様の方法で1,3-diamino-2-propyl α-D-mannnopyranoside(2-α-D-Man-pn),1,3-diamino-2-propyl α(orβ)-D-galactopyranoside(2-α(orβ)-D-Gal-pn)を合成した。目的化合物の生成をNMR・MASSスペクトルの測定から確認した。糖質が連結したジアミンをK_2PtCl_4の水溶液と反応させ、[PtCl_2(2-β-D-Glc-pn)],[PtCl_2(2-α-D-Man-pn)],[PtCl_2(2-α-D-Gal-pn)],[PtCl_2(2-β-D-Gal-pn)]ならびに[PtCl_2(2-β-D-Mal-pn)]の合成を行った。[PtCl_2(2-β-D-Glc-pn)]のX線結晶構造解析を行い、他の錯体については元素分析、NMR、MASS測定によりその構造を明らかにした。Pt(II)錯体のマウス移植腫瘍(P388 cell)に対する制がん効果の検定を行った
3.Glucoseを用いた配位子は、糖ユニットのピラノース環がβ-^4C_1アノマーのみ、mannoseはα-アノマーのみが単離され、galactoseはα-,β-アノマーの両方を得た。[PtCl_2(2-β-D-Glc-pn)]のX線結晶構造解析から、錯体は、配位子1分子、塩素2原子が白金1原子に配位した4配位平面型構造である。また、NMR測定から、溶液内での構造と結晶構造がよく対応していることが明らかとなった。各錯体のマウス移植腫瘍(P388 cell)に対するヒトがん細胞パネルによる制がん効果の検定の結果、[PtCl_2(2-α-D-Gal-pn)]がかなり大きな活性(T/C=194%)を示すことが明らかとなり、今後の発展が期待される。

Research Products

• [Publications] S. Yano: "General Synthesis of Useful Chelating Reagents having a Sugar Unit, 1,3-Diamino-2-propyl β-D-Glucopyranoside and 1,3-Diamino-2-propyl α-D-Manno pyranoside"Chem. Lett.. 255-256 (1999)
• [Publications] S. Yano: "First synthesis and characterization of zinc(II) complexes containing N-glycosides derived from ethylenediamine and D-glucosamine"J. Chem. Soc. DALTON Trans.. 1851-1855 (1999)
• [Publications] M. Kato: "Luminescence Properties and Crystal Structures of Dicyano(diimine)platinum(II) Complexes Controlled by Pt … Pt and ππ Interactions"Inorg. Chem.. 38. 1638-1641 (1999)
• [Publications] T. Tanase: "Peroxo-Bridged Dinuclear Cobalt(III) Complex Containing N-Glycoside Ligands from Tris (2-aminoethyl)amine and D-Glucose or Maltose (α,D-Glucopyranosyl-(1->4)-D-Glucose)"Inorg. Chem.. 38. 3150-3159 (1999)
• [Publications] T. Tanase: "Novel MnllMnlllMnll Trinuclear Complexes with Carbohydrates Bridged Derived from Seven-Coordinate Mn(II) Complexes with N-Glycoside"Inorg. Chem.. (印刷中).
• [Publications] Y. Mikata: "Effect of Linking Position of Side Chain in Bis(quinolylmethyl)ethylenediamine as a DNA Binding Agent"Chem. Pharm. Bull.. (印刷中).