ノックアウトマウスを用いた大腸癌発生に関するプロスタノイド受容体の同定

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11138202
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 牛首 文隆 旭川医科大学, 医学部, 教授 (50243035)
• Keywords: プロスタノイド / プロスタグランジン / プロスタノイド受容体 / ノックアウトマウス / APC欠損マウス / 腸管ポリープ / アゾキシメタン / 化学発癌

Research Abstract

家族性大腸ポリポーシスや散発性の大腸癌の80%以上に癌抑制遺伝子であるAPCの突然変異が見出されており、その発症に大きな役割を果たしている。また、家族性大腸ポリポーシスの進行を、プロスタノイドの生合成における律速酵素であるサイクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド系抗炎症薬が抑制することが報告されている。この結果は大腸癌の発生にはAPC遺伝子の変異に加え、プロスタノイドが大きな役割をもつことを示唆している。また、国立がんセンターの若林らは、アゾキシメタンによるaberrant crypt foci誘発モデル等の化学発癌の系においてもプロスタノイドが関与することを示唆している。本研究は、大腸癌の発生に関与するプロスタノイド受容体を同定し、その作用機構を解明することを目的としており、プロスタノイド受容体欠損マウスとAPCノックアウトマウスとの交配やプロスタノイド受容体欠損マウスでの化学発癌の解析を進めた。その結果、EP1受容体欠損マウスでは、アゾキシメタンのaberrant crypt foci誘発が低下していること、また、あるプロスタノイド受容体欠損マウスとAPC欠損マウスを交配したものでは、腸管のポリープの発生が低下することを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Hizaki H., et al.: "Abortive expansion of the cumulus and impaired fertility in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP2"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 96. 10501-10506 (1999)
• [Publications] Narumiya S., et al.: "Prostanoid receptors : structures, properties and functions"Physiol. Rev.. 79. 1193-1226 (1999)
• [Publications] Takeuchi K., et al.: "Impaired duodenal bicarbonate secretion and mucosal integrity in mice lacking prostaglandin E-receptor subtype EP3"Gastroenterology. 117. 1128-1135 (1999)
• [Publications] Watanabe K., et al.: "Role of the prostaglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis"Cancer Res.. 59. 5093-5096 (1999)
• [Publications] Sakuma Y., et al.: "Crucial involvement of EP4 subtype of prostaglandin E receptor in osteoclast formation by proinflammatory cytokines and lipopolysaccharide"J. Bone. Miner. Res.. (in press).
• [Publications] Matsuoka T., et al.: "Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma"Science. (in press).