1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11138264
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
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Principal Investigator |
北林 一生 国立がんセンター研究所, 放射線研究部, 室長 (20261175)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 喜美子 国立がんセンター研究所, 放射線研究部, 主任研究官 (00161414)
諸星 文子 国立がんセンター研究所, 放射線研究部, 研究員 (20157944)
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| Keywords | 白血病 / ヒストンアセチル化 / 細胞分化 / 転写因子 / 染色体転座 |
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| Research Abstract |
急性骨髄性白血病に見られるt(8;21)転座により生じるAML1-MTG8融合遺伝子をマウス骨髄系細胞株L-Gに導入すると、L-G細胞の分化は阻害され増殖が著しく促進され、その分化阻害は本来のAML1遺伝子の主要産物であるAML1bを発現させることにより可逆的に回復される。このことから、AML1bには好中球に分化させる機能があり、AML1-MTG8はAML1bと拮抗して作用することによって白血病発症の原因となると考えられた。AML1-MTG8によるL-G細胞の分化阻害に関与する機能ドメインを同定し、この領域には、新規に同定したMTG8のファミリータンパク質 MTGR1及びMTG16が結合することから、AML1-MTG8はMTGR1またはMTG16との複合体を形成して作用すると考えられた。さらに、AML1-MTG8はMTG16及びMTGR1との結合を介してヒストン脱アセチル化酵素と複合体を形成して作用し、転写を抑制することを示した。また、転写因子AML1はヒストンアセチル化酵素p300(CBP)と複合体を形成して転写を活性化することを明らかにした。一方、急性骨髄性白血病で見られたt(8;22)転座について解析し、アセチル化酵素をコードするMOZ遺伝子がp300遺伝子と融合して融合ヒストンアセチル化酵素が発現することを明らかにした。急性骨髄性白血病に見られるt(8;16)転座により生じるMOZ-CBP融合遺伝子産物はAML1やp53による転写活性化を著しく阻害することを示した。このように、白血病発症においてヒストンアセチル化の制御が重要であることが示された。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] H.Shimada et al.: "Analysis of genes under the downsteam control of the t(8;21) fusion protein AML1-MTG8 : overexpression of the TISb(ERF-1, cMG1) gene induces myeloid cell proliferation in response to G-CSF"Blood. in press (2000)
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[Publications] K.Shimizu et al.: "AML1-MTG8 leukemic protein induces the expression of Granulocyte Colony-stimulating factor (G-CSF) receptor through the upregulation of CCAAT/enhacer binding protein epsilon"Blood. in press (2000)
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[Publications] F.Morohoshi et al.: "Structure and expression pattern of a human MTG8/ETO family gene, MTGR1"Gene. 241. 287-295 (2000)
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[Publications] M.Narita et al.: "Consistent detection of CALM-AF10 chimeric transcripts in haematological malignancie with t(10;11)(p13;q14) and identification of novel transcripts"British J. Haematol.. 105. 928-937 (2000)
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[Publications] H.Ichikawa et al.: "Dual transforming activities of the FUS (TLS)-ERG leukemia fusion protein conferred by two N-terminal domains of FUS (TLS)"M. C. B.. 19. 7639-7650 (2000)
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[Publications] K.Tanaka et al.: "Detection of translocation 8;21 on interphase cells from acute myelocytic leukemia by fluorescence in situ hybridization and its clinical application"Cancer Genet. Cytogenet. 113 : 29-35, 1999.. 113. 29-35 (1999)
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[Publications] N.Takahashi et al.: "Base substitution spectra of nalidixylate resistant mutations indduced by monochromatic Soft X and ^<**>Co γ-rays in Bacillus subtilis spores"J. Radiat. Res.. 40. 115-124 (1999)
