1999 Fiscal Year Annual Research Report

がん遺伝子rasを介する非アポトーシス性プログラム細胞死制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number	11139274
Research Institution	National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
Principal Investigator	口野嘉幸国立がんセンター研究所, 生物物理部, 部長 (60124418)
Keywords	プログラム細胞死 / アポトーシス / カスパーゼ / 空胞形成 / H-ras / p53
Research Abstract	プログラム細胞死は生体の恒常性を維持し、がんなどの疾病の発生を防ぐ生体防御機構としての役割を果たしている。したがってがんの発生や進展・転移の問題を考えていくためにはアポトーシスを含めたプログラム細胞死全体の機構とその実体を把握する必要がある。ことほどわれわれはがん遺伝子H-rasの発現によってヒトがん細胞にカスパーゼ非依存的に細胞死が誘導できることを見いだした。この細胞死は細胞の形態学的特徴からautophagic degenerationやoncosis、二型細胞死といった言葉でよばれるものに類似しており、分子レベルでの研究結果からもアポトーシスとは異なったタイプの細胞死であることが確認された。すなわちこの細胞死では細胞質での空胞形成が主体となっており、核やミトコンドリアの顕著な変化は認められなかった。またこのRasによって誘導される細胞死はカスパーゼの阻害剤であるz-VAD-fmkやz-Asp-CHOによって阻害されず、TUNEL分析においても陰性を示した。さらにアポトーシス抑制因子であるBcl-2やAktによっても抑制されなかったことから、今回われわれが見いだしたRasの発現によって誘導される細胞死は、アポトーシス(一型細胞死)とは異なった分子機構で制御されていると考えられた。この考え方はp53の変異によってアポトーシス耐性となった細胞にも細胞死が誘導されることからも支持された。このようなことからこのRas依存性の細胞死誘導機構を解析することは、二型細胞死の制御機構を分子レベルで理解できるだけでなく、そこから得られる情報をもとにアポトーシス耐性能を獲得した多くのヒトがんに対する新たな治療法の開発にも貢献できるものと期待される。このようにわれわれが独自に開発した実験系を用いて世界初となる非アポトーシス性の細胞死に関する情報を集積し、それらをもとにプログラム細胞死の全体像を把握していこうとするところに本研究の独創性があり、意義がある。

Research Products

(11 results)

All Other

All Publications (11 results)

[Publications] A.Sugiyama, et al.: "Molecular cloning and chromosomal mapping of mouse intronless myc gene acting as a potent apoptosis inducer"Gene. 226. 273-283 (1999)
[Publications] S.Chi, et al.: "Oncogenic Ras triggers cell suicide through the activation of a caspase-independent cell death program in human cancer cell"Oncogene. 18. 2281-2290 (1999)
[Publications] T.Mochizuki, et al.: "Physical and functional interactions between Pim-1 kinase and Cdc25A phosphatase"Journal of Biological Chemistry. 274. 18659-18666 (1999)
[Publications] C.Kitanaka, et al.: "Caspase-independent cell death with necrotic morphology"Cell Death & Differentiation. 6. 508-515 (1999)
[Publications] M.Nagane, et al.: "Expression pattern of chemoresistance-related genes in human malignant brain tumors : a working knowledge for proper selection of anticancer drugs"Japanese Journal of Clinical Oncology. 29. 527-534 (1999)
[Publications] K.Nogushi, et al.: "Regulation of c-Myc through Phosphorylation at Ser-62 and -71 by c-Jun N-Terminal Kinesse"Journal of Biological Chemistry. 274. 32580-32587 (1999)
[Publications] S.Watanabe, et al.: "Molecular cloning of the Lon protease gene from Thermus thermophilus HB8 and characterization of its gene product"European Journal of Biochemistry. 266. 811-819 (1999)
[Publications] N.Horie, et al.: "Modified uncleosides in the first positions of the anticodons of tRNA^<Leu>_4 and tRNA^<Leu>_5 from Escherichia coli"Biochemistry. 38. 207-217 (1999)
[Publications] A.Asai, et al.: "High-level calcineurin activity predisposes neuronal cells to apoptosis"Journal of Biological Chemistry. 274. 34450-34458 (1999)
[Publications] K.Noguchi, et al.: "Differential Role of the JNK and p38 MAPK Pathway in c-Myc- and s-Myc-Mediated Apoptosis"Biochemical and Biophysical Research Communications. 267. 221-227 (2000)
[Publications] Y.Narita, et al.: "Actinomycin D and staurosporine, potent apoptosis inducers in vitro, are potentially effective chemotherapeutic agents against glioblastma multiforme"Journal of Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 45. 149-156 (2000)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

がん遺伝子rasを介する非アポトーシス性プログラム細胞死制御機構の解明

Principal Investigator

口野 嘉幸 国立がんセンター研究所, 生物物理部, 部長 (60124418)

Research Products

[Publications] A.Sugiyama, et al.: "Molecular cloning and chromosomal mapping of mouse intronless myc gene acting as a potent apoptosis inducer"Gene. 226. 273-283 (1999)

[Publications] S.Chi, et al.: "Oncogenic Ras triggers cell suicide through the activation of a caspase-independent cell death program in human cancer cell"Oncogene. 18. 2281-2290 (1999)

[Publications] T.Mochizuki, et al.: "Physical and functional interactions between Pim-1 kinase and Cdc25A phosphatase"Journal of Biological Chemistry. 274. 18659-18666 (1999)

[Publications] C.Kitanaka, et al.: "Caspase-independent cell death with necrotic morphology"Cell Death & Differentiation. 6. 508-515 (1999)

[Publications] M.Nagane, et al.: "Expression pattern of chemoresistance-related genes in human malignant brain tumors : a working knowledge for proper selection of anticancer drugs"Japanese Journal of Clinical Oncology. 29. 527-534 (1999)

[Publications] K.Nogushi, et al.: "Regulation of c-Myc through Phosphorylation at Ser-62 and -71 by c-Jun N-Terminal Kinesse"Journal of Biological Chemistry. 274. 32580-32587 (1999)

[Publications] S.Watanabe, et al.: "Molecular cloning of the Lon protease gene from Thermus thermophilus HB8 and characterization of its gene product"European Journal of Biochemistry. 266. 811-819 (1999)

[Publications] N.Horie, et al.: "Modified uncleosides in the first positions of the anticodons of tRNA^<Leu>_4 and tRNA^<Leu>_5 from Escherichia coli"Biochemistry. 38. 207-217 (1999)

[Publications] A.Asai, et al.: "High-level calcineurin activity predisposes neuronal cells to apoptosis"Journal of Biological Chemistry. 274. 34450-34458 (1999)

[Publications] K.Noguchi, et al.: "Differential Role of the JNK and p38 MAPK Pathway in c-Myc- and s-Myc-Mediated Apoptosis"Biochemical and Biophysical Research Communications. 267. 221-227 (2000)

[Publications] Y.Narita, et al.: "Actinomycin D and staurosporine, potent apoptosis inducers in vitro, are potentially effective chemotherapeutic agents against glioblastma multiforme"Journal of Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 45. 149-156 (2000)

口野嘉幸国立がんセンター研究所, 生物物理部, 部長 (60124418)