抗がん剤の薬物動態と投薬のタイミングの基盤となる生体リズムの制御機構

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11140245
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 内匠 透 神戸大学, 医学部, 講師 (00222092)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡村 均 神戸大学, 医学部, 教授 (60158813)
• Keywords: 概日リズム / 時計遺伝子 / 視交又上核 / 薬物動態

Research Abstract

血圧、脈拍、体温や消化などの生理機能に概日リズムがあることから、薬物動態、すなわち投与薬物の吸収、分布、代謝、排泄が生体リズムの影響を受けることが知られている。癌の治療を考える上で、抗がん剤の時間薬理学的考察はその重要性が指摘されてはいるものの、抗がん剤の開発や他の治療法に比べて研究が進んでいないのが現状である。本研究は、薬物動態の日周リズムを考慮することにより、抗がん剤の効果を増強し、副作用を軽減することを目的とした時間薬物治療をめざして、ヒトを含めた高等動物において、概日リズムを分子のレベルで明らかにしようとするものである。
1、in vivoにおける時計分子の機能を明らかにするために、ショウジョウバエnull変異体を用いたin vivo rescueの実験を行った。ショウジョウバエnull変異体に哺乳類時計遺伝子(Per2,Per3)を導入することにより、行動リズムが回復することを確認し、生体におけるPERの核移行を検討した。
2、ヒトhPer3遺伝子を単離し、その中にVNTR(variable number of tendemrepeat),SVs(Splicing variants),SNPs(single nucleotide polymorphisms)を明らかにした。
3、Differential display法を用いて、視交叉上核(SCN)由来のzinc-finger型転写因子(Lot1)を単離した。Lot1はP1からP10にかけてSCNにおいて強い発現が見られた。これはSCNニューロン間のシナプス形成の時期に一致しており、Lot1のシナプス形成における関与が示唆された。

Research Products

• [Publications] Takumi t. et al.: "A mammalion ortholog of Drosophila timeless, highly expressed in SCN and retina, forms a complex with mPER1"Genes to Cells. 4. 67-75 (1999)
• [Publications] Maebayashi Y. et al.: "A putative transcription factor with seven zinc-finger motifs identified in the developing suprachiasmatic nucleus by the differential display PCR Mothod"The Journal of Neuroscience. 19・22. 10176-10183 (1999)
• [Publications] Prevot V. et al: "Evidence that members of the TGF-β superfamily play a Keyrole in the regulation of the GnRH neuroendocrine axis: expression of a type 1 serine-threonine Kinase reception"Journal of Neuroendocrinology. (in press). (2000)
• [Publications] 内匠透 他: "転写因子による生物時計の制御"実験医学. 17・3. 198-204 (1999)
• [Publications] 内匠透 他: "生物時計の分子機構"神緑会学術雑誌. 15. 93-96 (1999)
• [Publications] 岡村均 他: "哺乳類時計遺伝子 mPer"Molecular medicine. 36. 315-324 (1999)
• [Publications] 久野宗 他: "脳を知る"秀潤社. 205 (1999)
• [Publications] 村松正實: "新遺伝子工学ハンドブック"羊潤社. 329 (1999)