選択的蛋白分解に関わる新規分子の同定およびヒト疾患の病因蛋白質の分解機構の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11144232
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 中尾 光善 熊本大学, 医学部, 助手 (00217663)
• Keywords: 蛋白質分解 / ユビキチンリガーゼ / p53 / 発がん / 神経線維腫症 / カルパイン

Research Abstract

選択的蛋白分解に重要であるユビキチンリガーゼの新しい分子の同定と機能解析、病態への関連性を検討した。ユビキチンリガーゼではNedd4、hHydであり、各々、遺伝性高血圧のLiddle症候群、発生異常に関連が示唆された。この分解システムの分子側からの研究と並行して、がん抑制蛋白の分解機構とその病態関連性に焦点を当てた。半数以上の自然発生腫瘍にある変異型p53はドミナント・ネガティブ効果のため悪性化を促進する。変異型p53は1)p53のユビキチン化を促進するmdm2遺伝子の転写を促進しない、2)シャペロンhsp90と特異的に結合することで、ユビキチン化障害のために代謝的に安定化していた。神経線維腫症2型の病因蛋白merlinがカルパインで過剰分解されて不活化される機構を髄膜腫・神経鞘腫で証明した。蛋白分解が細胞機能の抑制および疾患の成立に広く関わることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Mugita, N.: "The involovement of proteasome in myogenic differentiation of murine myocytes and human rhabdomyosarcoma cells."Int. J. Mol. Med.. 3. 127-137 (1999)
• [Publications] Okamoto, I.: "CD44 cleavage induced by a membrane-associated metalloprotease plays a critical role in tumor cell migration."Oncogene. 18. 1435-1446 (1999)
• [Publications] Nagata, Y.: "The stabilization mechanism of mutant-type p53 by impaired ubiquitination: the loss of wild-type p53 function and the hsp90 association."Oncogene. 18. 6037-6049 (1999)
• [Publications] Fujita, N.: "Methylation-mediated transcriptional silencing in euchromatin by methyl-CpG binding protein MBD1 isoforms."Mol. Cell. Biol.. 19. 6415-6426 (1999)
• [Publications] Ito, K.: "Calcium influx triggers the sequential proteolysis of extracellular and cytoplasmic domains of E-cadherin, leading to loss of β-catenin from cell-cell contacts."Oncogene. 18. 7080-7090 (1999)
• [Publications] Ohki, I.: "Solution structure of the methyl-CpG binding domain of the methylation-dependent transcriptional repressor MBD1."EMBO J.. 18. 6653-6661 (1999)
• [Publications] Nakao, M.: "Emerging Therapeutic Targets"Emerging Therapeutic Targets in Meningiomas and Schwannomas: The Neurofibromatosis type 2 protein (Merlin).. 10 (1999)