ADAMファミリーによる膜タンパク質プロセシング機構とその意義

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11144248
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 藤沢 淳子 財団法人 東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (60209038)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 栗崎 知浩 財団法人 東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (90311422)
• Keywords: プロテアーゼ / ディスインテグリン / 細胞分化 / 形態形成 / 筋形成 / ノックアウトマウス

Research Abstract

本研究は、ADAMファミリーに属するメルトリン遺伝子群のプロテアーゼと仕手の機能の解明を目的とする。
1)メルトリンα遺伝子の役割
まず、メルトリンα遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行った。現在、BALB/c,C3H/He,C57BL6の3系統に戻し交雑を行って解析を行っている。いずれの系統(n=8)でもホモ個体の40〜50%が出生前に胎内で死亡することが明らかになった。また、成体の筋肉ではメルトリンは発現していないが、筋破壊後の再生過程では、再生部位に一過的にメルトリンαの発現が誘導されることを見いだした。
2)メルトリンβ遺伝子の役割
メルトリンβは発生過程において後根神経節など抹消神経の生ずる領域で発現が活性化されることを蛋白レベルで確認した。そして、メルトリンβのメタロプロテアーゼドメインが、神経分化にかかわる細胞膜貫通型増殖因子の膜型から可溶化型への変換に関わっている事を見い出した。
一方、マウスメルトリンβ遺伝子を単離し、ES細胞を用いた遺伝子ノックアウトマウスを作成中である。現在、heterozygoteが得られている。

Research Products

• [Publications] Kutohara, K., et.al.: "Chromosomal mapping of the meltrin β (ADAM19) gene, cloning and analysis of its regulatory region"Biochem. Biophys. Res. Commun.,. (in press).
• [Publications] Koike, H., et.al.: "Membrane-anchored metalloprotease MDC9 has an α-secretase activity responsible for processing the amyloid precursor protein"Biochem. J.. 343. 371-375 (1999)
• [Publications] Kurisaki, T., et.al.: "Spatially- and temporally-restricted expression of meltrin α (ADAM12) and β (ADAM19) in mouse embryo"Mech. Dev.. 73. 211-215 (1998)
• [Publications] Izumi, Y., et.al.: "metalloprotease-disintegrin ADAM9/MDC9/meltrin-γ, and PKCδ are involved in TPA-induced ectodomain shedding of membrane-anchored heparin-binding EGF-like growth factor"EMBO J.. 17. 7260-7272 (1998)