1999 Fiscal Year Annual Research Report
ASK1-MAPキナーゼ系を介するアポトーシスシグナル伝達機構の解明
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11148210
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
一條 秀憲 東京医科歯科大学, 歯学部, 教授 (00242206)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒木 良太 キリンビール株式会社, 基盤技術研究所, 特別研究員
飛梅 圭 日本学術振興会, 特別研究員
斉藤 正夫 日本学術振興会, 特別研究員
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| Keywords | ASK1 / アポトーシス / MAPキナーゼ |
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| Research Abstract |
アポトーシスは、免疫システムの恒常性維持に最も重要な細胞機能のひとつである。本研究計画では、TNF、Fas、物理・化学的ストレス等による多種多様なアポトーシス誘導刺激のシグナル伝達機構として働くことが明らかになりつつあるASK1-MAPキナーゼ系の分子制御機構に着目し、ASK1活性制御機構の分子的理解ならびにアポトーシスのシグナル伝達におけるASK1の役割の解明を目的として研究を行なった。前年度までの研究成果からASK1活性制御機構の分子機構として、チオレドキシンならびにTRAF2がそれぞれASKlの活性抑制因子ならびに活性化因子として機能していることが明らかになっていた。本年度は両者の相対関係を検討した結果、TNF-TRAF2系によるASKlの活性化機構ではTRAF2とASK1の結合に先行してチオレドキシンの不活化ならびにASK1からの解離が誘導されることが明らかになった。また、ASK1によって誘導されるアポトーシスの過程では、ASKlによって活性化されたJNKによるBcl-2のリン酸化が重要な役割を果たしていることが明らかにされた。さらに構成的活性化型ASKlを用いた実験等により、細胞内でのASK1の活性化はアポトーシスのみならず、ASK1の活性化の程度に応じて細胞分化を誘導しうることが明らかになった。さらにASK1による細胞分化誘導は主にp38が活性化されることによるものであることが示唆された。われわれは本年度の研究成果として、TNFがASK1-MAPキナーゼ系の活性化に至る分子機構を明らかにした。またASK1が強く活性化されるとASK1-JNK系がBcl-2のリン酸化を介してアポトーシスを誘導するのに対し、ASK1-p38系は少なくとも一部の細胞で分化誘導に働くことが明らかになり、分化と死のシグナル伝達の連続性が示唆された。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Wang, T.H.: "Microtubule dysfunction induced by paclitaxel initiates apoptosis through both c-jun N-terminal kinase (JNK)-dependent and -independent pathways in ovarian cancer cells"J. Biol. Chem.. 274. 8208-8216 (1999)
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[Publications] Ichijo, H.: "From receptors to stress-activated MAP kinases (review article)"Oncogene. 18. 6087-6093 (1999)
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[Publications] Yamamoto, K.: "BCL-2 is phosphorylated and inactivated by an ASK1/JNK pathway normally activated at G2/M"Mol. Cell Biol.. 19. 8469-8478 (1999)
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[Publications] Kanamoto, T.: "Role of apoptosis signal-regulating kinase in regulation of the Jun N-terminal Kinase pathway and apoptosis in sympathetic neurons"Mol. Cell Biol.. 20. 196-204 (2000)
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[Publications] Liu, H.: "Activation of apoptosis signal-regulating kinase1 (ASK1) by TNF receptor-associated factor-2 (TRAF2) requires prior dissociation of the ASK1 inhibitor Thioredoxin"Mol. Cell Biol.. 20. 2198-2208 (2000)
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[Publications] Takeda, K.: "Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 (ASK1) Induces Neuronal Differentiation and Survival of PC12 Cells"J. Biol. Chem.. 275. 9805-9813 (2000)
