脳由来神経栄養因子の産生誘導による黒質ドパミンニューロンの保護

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11157228
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 古川 昭栄 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90159129)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新田 淳美 岐阜薬科大学, 薬学部, 助手 (20275093) ; 野元 裕 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (80164747)
• Keywords: 脳由来神経栄養因子 / イムノフィリン / グリア細胞株由来神経栄養因子 / パーキンソン病 / 黒質ー線状体 / サイクロスポリンA / タクロリムス / マウス

Research Abstract

中枢神経細胞は一度ダメージを受けると修復が極めて困難である。そのためアルツハイマー病やパーキンソン病のような中枢神経傷害の治療についても対照療法にとどまっているのが現状である。脳由来神経栄養因子(brain-derived neurotrophic factor ; BDNF)やグリア細胞株由来神経栄養因子(glial-derived neurotrophic factor ; GDNF)はドパミン作動神経細胞に対して強力な生存維持効果を持つことが報告され、これら因子をパーキンソン病の治療薬に用いられないか懸案されている。しかしながら、これらタンパクは、血液・脳関門を通過出来ず、血中での安定性にも問題があるため、これらを直接治療薬として用いることは無理である。そこで、これら因子を生体内で誘導できる低分子化合物の検索を試みた。培養神経細胞やアストロサイトの培養上清にサイクロスポリンAやタクロリムスのようなイムノフィリンリガンドと呼ばれる免疫抑制剤を添加すると、BDNFやGDNFの産生が誘導されることを見い出した。さらに、これら免疫抑制剤をラットやマウスに連続投与すると脳内BDNFやGDNF含量が増加して。さらにパーキンソン病モデルマウスのドパミン作動神経系の障害に対しても顕著な保護効果を有していた。
これら新知見は、培養条件下での神経栄養因子産生誘導物質が中枢神経性の疾患に対して有効であることを強く示唆するものである。しかしながら、このようなイムノフィリンリガンドは免疫抑制作用を併せもつため副作用が懸念される。今後、免疫抑制効果のないイムノフィリンリガンドを開発したいと考えている。

Research Products

• [Publications] A. Nitta et al.: "Endogenous neurotrophin-3 is retrogradely transported in the rat sciatic nerve"Neuroscience. 88. 679-685 (1999)
• [Publications] A. Nitta et al.: "Brain-derived neurotrophic factor prevents neuronal cell death induced by corticosterone"J. Neurosci. Res.. 57. 227-235 (1999)
• [Publications] A. Nitta et al.: "4-methylcatechol increases brain-derived neurotrophic factor content and mRNA expression in cultured brain cells and in rat brain in vivo"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 291. 1276-1283 (1999)
• [Publications] H. Fukumitsu et al.: "Induction of a physiologically active brain-derived neurotrophic factor in the infant rat brain by peripheral administration of 4-methylcatechol"Neurosci. Lett.. 274. 115-118 (1999)
• [Publications] H. Mizuma et al.: "Microsphere embolism-induced elevation of nerve growth factor level and appearance of nerve growth factor immunoreactivity in activated T-lymphocytes in the rat brain"J. Neurosci. Res.. 55. 749-761 (1999)
• [Publications] S. Furukawa et al: "神経栄養因子による神経細胞の保護"最新医学. 54. 1730-1736 (1999)
• [Publications] A. nitta and S. Furukawa: "痴呆症の治療と予防 神経栄養因子"Pharma Medica. 18. 87-93 (1999)
• [Publications] Y. Furukawa and S. Furukawa: "遺伝子治療ハンドブック"エヌ・ティー・エヌ. 1061 (1999)
• [Publications] S. Furukawa: "Glia細胞"クバプロ. 359 (1999)
• [Publications] S. Furukawa and A. Nitta: "Keio University symposia for Life science and medicine, Vol. 2 Neural Development"Springer. 544 (1999)
• [Publications] A. Nitta et al.: "Keio University symposia for Life science and medicine, Vol. 2 Neural Development"Springer. 544 (1999)