2000 Fiscal Year Annual Research Report

肝細胞膜に発現するトランスポーターの分子機能におけるシンクロナイゼーション

Research Project

Project/Area Number	11167214
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	加藤将夫東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	楠原洋之東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (00302612) 鈴木洋史東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523) 杉山雄一東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
Keywords	トランスポーター / 胆汁排泄 / 能動輸送 / 基質認識 / 有機アニオン / 相互作用
Research Abstract	肝トランスポーターは種々の遺伝子ファミリーからなり、生体の異物に対する防御機構の一つとして、それぞれが幅広い構造をもった種々の薬物を輸送する。近年の分子生物学的研究の進歩から、これら肝トランスポーターの分子的実体が明かにされつつあるものの、それらの生体内における役割については未だ不明な部分が多い。本研究ではTelmisaltan抱合代謝物ならびにmethotrexate誘導体であるMX-68の肝臓における輸送機構として肝トランスポーターの一つcMOAT/MRP2が主要な役割を果たすことを明らかとした。さらに、cMOAT/MRP2による基質認識性がどのような要因によって支配されているかを解明する目的で、種々のmethotrexate誘導体を合成し輸送解析を行ったところ、最も重要な支配因子として基質の非極性部分の表面積が同定された他、極性部分の表面積が逆に負の支配因子として働くことも示唆された。この知見は、肝トランスポーターが脂溶性の大きく嵩高い構造をもった化合物に対して比較的親和性が高いという、これまでの経験的知見をより定量的に裏付けるものである。また取り込み側と排泄側のそれぞれの肝トランスポーターによる分子シンクロナイゼーションを明らかとする目的で、methotrexateに対するprobenecidによる阻害を例に、両輸送過程の阻害の解析を行ったところ、probenecidは排泄側トランスポーターに対して約4倍親和性が高いものの、個体レベルでは両側膜の輸送をほぼ同程度阻害することが示唆された。肝細胞の両側膜におけるトランスポーターの輸送効率をそれぞれ分離して定量的に評価することが、胆汁排泄過程における薬物の輸送効率を明らかとする上で重要であることが実証されたと考える。

Research Products

(5 results)

All Other

All Publications (5 results)

[Publications] A.Nishino: "Both cMOAT/MRP2 and another unknown transporter(s) are responsible for the biliary excretion of glucuronide conjugate of the non-peptide angiotensin II ant agonist, Telmisaltan"Drug Metab.Dispos.. 8. 1146-1148 (2000)
[Publications] Y.Han: "Carrier-mediated hepatobiliary transport of a novel antifolate, N-[4-[(2,4-diamminopteridine-6-yl)methyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-7-yl]carbon yl-L-homoglutamic acid, in rats"Drug Metab.Dispos.. 29. 1-7 (2001)
[Publications] Y.Han: "Physicochemical parameters responsible for the affinity of methotrexate analogs to rat canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT/MRP2)"Pharm.Res.. (in press).
[Publications] K.Ueda: "Inhibition of the biliary excretion of methotrexate by probenecid in rats : Quantitative prediction of the interaction from in vitro data"J.Pharmacol.Exp.Ther.. (in press).
[Publications] 杉山雄一: "肝臓での代謝および輸送における薬物間相互作用の定量的予測"薬物動態. 15(3). 235-243 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

肝細胞膜に発現するトランスポーターの分子機能におけるシンクロナイゼーション

Principal Investigator

加藤 将夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440)

Research Products

[Publications] A.Nishino: "Both cMOAT/MRP2 and another unknown transporter(s) are responsible for the biliary excretion of glucuronide conjugate of the non-peptide angiotensin II ant agonist, Telmisaltan"Drug Metab.Dispos.. 8. 1146-1148 (2000)

[Publications] Y.Han: "Carrier-mediated hepatobiliary transport of a novel antifolate, N-[4-[(2,4-diamminopteridine-6-yl)methyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-7-yl]carbon yl-L-homoglutamic acid, in rats"Drug Metab.Dispos.. 29. 1-7 (2001)

[Publications] Y.Han: "Physicochemical parameters responsible for the affinity of methotrexate analogs to rat canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT/MRP2)"Pharm.Res.. (in press).

[Publications] K.Ueda: "Inhibition of the biliary excretion of methotrexate by probenecid in rats : Quantitative prediction of the interaction from in vitro data"J.Pharmacol.Exp.Ther.. (in press).

[Publications] 杉山雄一: "肝臓での代謝および輸送における薬物間相互作用の定量的予測"薬物動態. 15(3). 235-243 (2000)

加藤将夫東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440)