1999 Fiscal Year Annual Research Report

プロテアーゼ・リガンド複合体の動的構造解析に基づく阻害剤のデザイン

Research Project

Project/Area Number	11169239
Research Institution	Kyoto Pharmaceutical University
Principal Investigator	木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	木村徹京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
Keywords	HIVプロテアーゼ / HIVプロテアーゼ阻害剤 / ペプチドミメティック / コンフォメーション / ドラッグデザイン / 酵素活性中心 / ペプチド合成 / 酵素・阻害剤複合体
Research Abstract	我々は,基質遷移状態概念に基づいて論理的にデザインし,高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤キノスタチン(KNI)-272を合成した.この方法をさらに発展させて,HIVプロテアーゼとそのアナログを固相法により化学合成を行い,基質や阻害材と複合体を形成して相互作用の解析をX線結晶解析,NMR,分子モデリングなどの手段を用いて行った.すなわち基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,超分子形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った.超分子形成は,従来鍵と鍵穴のような固定物として捕らえててきたが,コンフォメーション変化という動的観点で解析を進めた. その結果,酵素・阻害剤複合体形成時,活性中心のアスパラギン酸(Asp25とAsp125)のイオン化状態が,結合しているプロテアーゼ阻害剤のタイプにより異なり,従来同一の作用機構を有すると考えられていた活性中心標的型プロテアーゼ阻害剤がそれぞれ異なるメカニズムにより酵素阻害作用を発現することを明らかにした.また,KNI-272の異性体であるトリペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤KNI-529が、HIVプロテアーゼとの複合体中で,解離することなしに配向に反転させているという興味ある事実も示した. これらの結果は,HIVプロテアーゼと阻害剤の動的な相互作用機構を解明するうえで重要であり、新規高活性・高選択性HIVプロテアーゼ阻害剤の分子設計に大きく貢献するものと期待される.

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Estuko Kato: "Determination of the Rats of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein for NOESY Cross Peaks:Application to the HIV Protease/KIN-529 Complex"J.Amer.Chem.Soc.. 121・11. 2607-2608 (1999)
[Publications] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allophenyl-norstatione"J.Med.Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)
[Publications] Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an Ideal Transition-State Mimic"Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)
[Publications] Kenichi Akaji: "Total synthesis of thiangazole"Tetrahedron. 55・35. 10685-10694 (1999)
[Publications] Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms"Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)
[Publications] Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)
[Publications] 木曽良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻―創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

プロテアーゼ・リガンド複合体の動的構造解析に基づく阻害剤のデザイン

Principal Investigator

木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

Research Products

[Publications] Estuko Kato: "Determination of the Rats of Monomer Interchange in a Ligand-Bound Homodimeric Protein for NOESY Cross Peaks:Application to the HIV Protease/KIN-529 Complex"J.Amer.Chem.Soc.. 121・11. 2607-2608 (1999)

[Publications] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of small-sized HIV protease inhibitors containing allophenyl-norstatione"J.Med.Chem.. 42・10. 1789-1802 (1999)

[Publications] Yoshiaki Kiso: "Small Dipeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing the Hydroxymethylcarbonyl Isostere as an Ideal Transition-State Mimic"Biopolymers. 51・1. 59-68 (1999)

[Publications] Kenichi Akaji: "Total synthesis of thiangazole"Tetrahedron. 55・35. 10685-10694 (1999)

[Publications] Yoshiaki Kiso: "Design of small peptidomimetic HIV-1 protease inhibitors and prodrug forms"Letters in Peptide Science. 6・5. 275-281 (1999)

[Publications] Yoshio Hayashi: "Structure-activity relationship studies of chloromethyl ketone derivatives for selective human chymase inhibitors"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 10・3. 199-201 (2000)

[Publications] 木曽良明: "廣川有機薬化学実験講座第1巻―創薬指向の分子設計:第5章HIVプロテアーゼ阻害剤"廣川書店. 245 (2000)

木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)