2000 Fiscal Year Annual Research Report

脳神経疾患、トリプレットリピート病モデルマウスのCAG不安定性と病態に関する研究

Research Project

Project/Area Number	11170249
Research Institution	Fujita Health University
Principal Investigator	石黒啓司藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 助教授 (20211039)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山田晃司藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 研究技術員 (60278306) 西井一宏藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 研究技術員 (50278305) 澤田浩秀藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 助手 (30247663)
Keywords	ハンチントン病 / CAGリピート / モザイク化 / モデルマウス / 線状体
Research Abstract	ハンチントン病(HD)は原因遺伝子のエクソン1の存在するCAGリピートの異常伸長が原因とされる神経変性疾患である。このCAGリピートの不安定性には(1)遺伝子を第2世代に引き継ぐ時に起こるCAGリピートの伸長化と(2)時間経過に従った体細胞遺伝子のCAGリピートの伸長化がある。前者では精子形成時に生じると考えられるCAGリピートのモザイク化であり、後者の場合は臓器を構成している細胞間でのCAGリピートのモザイク化としてHD患者で観察されている。我々はヒト患者由来の異常伸長したCAGリピートを持つエクソン1をマウスエクソン1と入れ替えることでノックインマウスを作製した。作製したマウスは全身性に異常ハンチンチンを産生しており、ゲノム遺伝子構造もHD患者とまったく同じであった。このマウスを2年間にわたり観察をしたところ、運動異常等の表現型は観察できなかった。しかし、CAGリピートのモザイク化は線条体や中脳で非常に強く観察された。また、大脳皮質や視床等でも観察できたが、小脳ではモザイク化は起こらなかった。このような観察結果はヒト死後脳においても同様に観察できた。末梢臓器では肝臓等で中程度のモザイク化が観察された。これらのことから、このマウスはHD患者の臓器で起こっているCAGリピートのモザイク化を表現していると考えられた。このCAGリピートのモザイク化と神経変性疾患との関係は明らかではないが、40週齢のHDモデルマウスではアストロサイト細胞の浸潤が顕著に観察され、少なくとも脳内での細胞構成変化が起こっていることが明らかになった。

Research Products

(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] Norihiko Nakano: "NTAKalpha and beta isoforms stimulate brest tumor cell growth by means of different receptor combinations."J.Biochem.. 127. 925-930 (2000)
[Publications] Kouji Yamada: "Characterization of the human NTAK gene structure and distribution of the isoform for rat NTAK mRNA."Gene. 255(1). 15-24 (2000)
[Publications] Takayoshi Shimohata: "Expanded polyglutamine stretches associated with CAG repeat diseases interact with TAFII130, interfering with CREB-dependent transcription"Nature Genetics. 26. 29-35 (2000)
[Publications] Yoshiro Nagao: "DMSO and glycerol reduce bacterial death induced by expression of truncated N-terminal huntingtin with expanded polyglutamine tracts."Biochim.Biophys.Acta. 1502. 247-256 (2000)
[Publications] Yoshihito Tokita: "Regulation of neuregulin expression in the injured rat brain and cultured astrocytes."J.Neuroscience. 21. 1257-1264 (2000)
[Publications] 石黒啓司: "ニコチン性アセチルコリン受容体を介した遺伝子転写調節"自律神経. 37. 363-369 (2000)
[Publications] 黒澤良和: "トリプレット・リピートの不安定性の分子生物学的機構"脳の科学. 22. 841-848 (2000)
[Publications] 石黒啓司: "Gene targetingによる神経疾患モデル"現代医療. 32. 79-85 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

脳神経疾患、トリプレットリピート病モデルマウスのCAG不安定性と病態に関する研究

Principal Investigator

石黒 啓司 藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 助教授 (20211039)

Research Products

[Publications] Norihiko Nakano: "NTAKalpha and beta isoforms stimulate brest tumor cell growth by means of different receptor combinations."J.Biochem.. 127. 925-930 (2000)

[Publications] Kouji Yamada: "Characterization of the human NTAK gene structure and distribution of the isoform for rat NTAK mRNA."Gene. 255(1). 15-24 (2000)

[Publications] Takayoshi Shimohata: "Expanded polyglutamine stretches associated with CAG repeat diseases interact with TAFII130, interfering with CREB-dependent transcription"Nature Genetics. 26. 29-35 (2000)

[Publications] Yoshiro Nagao: "DMSO and glycerol reduce bacterial death induced by expression of truncated N-terminal huntingtin with expanded polyglutamine tracts."Biochim.Biophys.Acta. 1502. 247-256 (2000)

[Publications] Yoshihito Tokita: "Regulation of neuregulin expression in the injured rat brain and cultured astrocytes."J.Neuroscience. 21. 1257-1264 (2000)

[Publications] 石黒啓司: "ニコチン性アセチルコリン受容体を介した遺伝子転写調節"自律神経. 37. 363-369 (2000)

[Publications] 黒澤良和: "トリプレット・リピートの不安定性の分子生物学的機構"脳の科学. 22. 841-848 (2000)

[Publications] 石黒啓司: "Gene targetingによる神経疾患モデル"現代医療. 32. 79-85 (2000)

石黒啓司藤田保健衛生大学, 総合医科学研究所, 助教授 (20211039)