1999 Fiscal Year Annual Research Report

ノックアウトマウスを用いた筋ジストロフィーの中枢神経障害に関する分子生物学的研究

Research Project

Project/Area Number	11170264
Research Institution	National Center of Neurology and Psychiatry
Principal Investigator	武田伸一国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 室長 (90171644)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	宮越友子国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 研究員
Keywords	alpha1-シントロフィン / nNOS / Aquaporin-4 / 筋ジストロフィー / 筋形質膜 / アストロサイト / 浸透圧 / 血液脳関門
Research Abstract	我々は、ジストロフィン結合蛋白質の一つであるalpha1-シントロフィンの変異マウスを作成し、骨格筋でalpha1-シストロフィンが、神経型NO合成酵素nNOS(Kameya et al.1999)および水チャンネルを担うAquaporin-4(Yokota et al.2000)と骨格筋形質膜直下で、分子間連関していることをin vivoで証明した。浸透圧の変化に対する筋線維の抵抗性を検討すると、変異筋では、外液のNaClの濃度変化に対し、その後の筋収縮の回復が遅れたが、スクロースを用いた実験では、この差はなく、alpha1-シントロフィンがさらに他のイオンチャンネルを膜に局在させている可能性が示唆された。次に、骨格筋から単一筋線維を単離し、浸透圧ショックをかけると、alpha1-シントロフィン欠損筋では、野生型のマウスの筋線維より、浸透圧変化に対して、変性する割合が有為に低いことがわかり、二次的にalpha1-シントロフィンを欠くmdxマウスでも同様な結果が認められた。又、alpha-シントロフィン及びその下流に位置する分子群は筋再生過程で、筋収縮の制御に深く関係していることが、cardiotoxinを用いた再生実験で明らかになった。我々は、さらに変異マウスを用いて、alpha1-シントロフィンが、脳のアストロサイトfeetにAquaporin-4を局在させていることを明らかにした(Yokota et al.,2000)。アストロサイトでのAquaporin-4の役割に関しては、最近Aquaporin-4の発現を欠くノックアウトマウスを用いた実験的脳浮腫の実験で、逆に生存率が高いことが示されている。(Nat Med 6:159-163,2000)。従って、alpha1-シントロフィンが、生理的および病的状況で水やイオンの出入りに重要なchannelを、血液脳関門に局在させていることを示す。今後は、alpha1-シントロフィンとAquaporin-4の分子間連関が課題である。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Inobe M et al.: "Identification of EPS8 as a Dvl1 associated molecule"Biochem Byophys Res Commu. 266. 216-221 (1999)
[Publications] Miyagoe-Suzuki Y et al.: "Merosin and congenital muscular dystrophy"Microscopy Research and Technique. 48. 181-191 (2000)
[Publications] Takeda S: "Gene Therapy of Muscular Dystrophy, Reality and Dream"Neuroscience News. 3. 51-56 (2000)
[Publications] Yokota T et al.: "Aquaporin-4 is absent at the sarcolemma and at perivascular astrocyte…"Proc. Japan Acad. 76B. 13-28 (2000)
[Publications] Yamamoto K et al.: "Immune response to adenoviral-delivered antigens upregulates utrophin…"Human Gene Therapy. (in press).
[Publications] 武田伸一: "脳科学における遺伝子治療の現状と将来像"脳の科学. 21. 1171-1181 (1999)
[Publications] 武田伸一、他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

ノックアウトマウスを用いた筋ジストロフィーの中枢神経障害に関する分子生物学的研究

Principal Investigator

武田 伸一 国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 室長 (90171644)

Research Products

[Publications] Inobe M et al.: "Identification of EPS8 as a Dvl1 associated molecule"Biochem Byophys Res Commu. 266. 216-221 (1999)

[Publications] Miyagoe-Suzuki Y et al.: "Merosin and congenital muscular dystrophy"Microscopy Research and Technique. 48. 181-191 (2000)

[Publications] Takeda S: "Gene Therapy of Muscular Dystrophy, Reality and Dream"Neuroscience News. 3. 51-56 (2000)

[Publications] Yokota T et al.: "Aquaporin-4 is absent at the sarcolemma and at perivascular astrocyte…"Proc. Japan Acad. 76B. 13-28 (2000)

[Publications] Yamamoto K et al.: "Immune response to adenoviral-delivered antigens upregulates utrophin…"Human Gene Therapy. (in press).

[Publications] 武田伸一: "脳科学における遺伝子治療の現状と将来像"脳の科学. 21. 1171-1181 (1999)

[Publications] 武田伸一、他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社 エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)

武田伸一国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 室長 (90171644)

[Publications] 武田伸一、他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)