2000 Fiscal Year Annual Research Report

ノックアウトマウスを用いた筋ジストロフィーの中枢神経障害に関する分子生物学的研究

Research Project

Project/Area Number	11170264
Research Institution	National Center of Neurology and Psychiatry
Principal Investigator	武田伸一国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子疾患治療研究所, 部長 (90171644)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	鈴木友子国立精神・神経センター, 室長
Keywords	alpha1-シントロフィン / nNOS / Aquaporin-4 / 筋ジストロフィー / 筋形質膜 / アストロサイト / 浸透圧 / 血液脳関門
Research Abstract	Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)では知的障害を見ることがあるが病理学的には特異的な異常はなく、中枢神経障害の分子機構は明らかではない。ジストロフィン結合タンパク質の一つであるalpha1-syntrophinは、ジストロフィンの欠損に伴って発現が低下しているが、PDZドメインを介してチャンネル及びレセプター分子と分子間相互作用をしている可能性がある。我々は同分子のノックアウトマウスを作製し、これまでにalphal-syntrophinがnNOSを筋形質膜にアンカーリングしている事(Kameya S et al.,J.Biol.Chem.274:2193-2200,1999)を示した。次に同ノックアウトマウスを用い、骨格筋形質膜と共に脳アストロサイト足突起やグリアリミタンスにおいてalpha1-syntrophinが水チャネルのアクアポリン4を形質膜に局在化させていることを明らかにした。(Yokota T et al.,Proc J Acad 76:22-27,2000)さらにこれらの組織においては、アクアポリン4を構成するorthogonal array構造が減少していた。また、その生理学的な影響を検討するため骨格筋に対する浸透圧ショックの影響を検討したところ、単離した骨格筋組織の浸透圧ショック後の収縮張力が野生型よりも低下していた。これは、これまでジストロフィン欠損による筋ジストロフィーの発症機序において考えられてきた機械的な膜の障害説に対し新たな視点を与えるものである。更に、神経筋接合部(NMJ)においてalpha1-syntrophinが特に強く発現していることから、同ノックアウトマウスのNMJの構造やジストロフィン結合タンパク質の発現について検討した。同ノックアウトマウスではNMJのgutter及びfoldの構造が浅く、さらにfoldの数の減少が見られた。これらの異常は、ジストロフィン及びそのホモログタンパク質であるユートロフィンの局在の異常を伴っていた。これらのことより、alpha1-syntrophinが神経筋接合部におけるシナプス形成に関与していることが示唆された

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Iwao M et al.: "Thymic atrophy in laminin-alpha-2 chain deficient mice is a result of..."Immunology. 99. 481-488 (2000)
[Publications] Ikemoto M et al.: "Space shuttle flight(STS-90)enhances degradation of rat myosin heavy..."Microscopy Research and Technique. 48. 181-191 (2000)
[Publications] Yokota T et al.: "Aquaporin-4 is absent at the sarcolemma and at perivascular astrocyte..."Proc.Japan Acad. 76B. 22-27 (2000)
[Publications] Yamamoto K et al: "Immune response to adenoviral-delivered antigens upregulates utrophin..."Human Gene Therapy. 11. 669-680 (2000)
[Publications] 宮越友子,武田伸一: "筋衛星(サテライト)細胞と遺伝子性筋疾患の遺伝子治療"神経研究の進歩. 45. 54-62 (2001)
[Publications] 武田伸一: "ポストゲノム医療の展望:総論神経疾患"日本臨床. 59. 19-30 (2001)
[Publications] 武田伸一他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

ノックアウトマウスを用いた筋ジストロフィーの中枢神経障害に関する分子生物学的研究

Principal Investigator

武田 伸一 国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子疾患治療研究所, 部長 (90171644)

Research Products

[Publications] Iwao M et al.: "Thymic atrophy in laminin-alpha-2 chain deficient mice is a result of..."Immunology. 99. 481-488 (2000)

[Publications] Ikemoto M et al.: "Space shuttle flight(STS-90)enhances degradation of rat myosin heavy..."Microscopy Research and Technique. 48. 181-191 (2000)

[Publications] Yokota T et al.: "Aquaporin-4 is absent at the sarcolemma and at perivascular astrocyte..."Proc.Japan Acad. 76B. 22-27 (2000)

[Publications] Yamamoto K et al: "Immune response to adenoviral-delivered antigens upregulates utrophin..."Human Gene Therapy. 11. 669-680 (2000)

[Publications] 宮越友子,武田伸一: "筋衛星(サテライト)細胞と遺伝子性筋疾患の遺伝子治療"神経研究の進歩. 45. 54-62 (2001)

[Publications] 武田伸一: "ポストゲノム医療の展望:総論 神経疾患"日本臨床. 59. 19-30 (2001)

[Publications] 武田伸一 他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社 エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)

武田伸一国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子疾患治療研究所, 部長 (90171644)

[Publications] 武田伸一: "ポストゲノム医療の展望:総論神経疾患"日本臨床. 59. 19-30 (2001)

[Publications] 武田伸一他: "筋肉細胞、遺伝子治療開発ハンドブック"株式会社エヌ・ティー・エス. 1061 (1999)