形態形成過程におけるMT1-MMPの機能発現制御機構の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11240203
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 佐藤 博 金沢大学, がん研究所, 教授 (00115239)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 滝野 隆久 金沢大学, がん研究所, 助手 (40322119)
• Keywords: MT1-MMP / クローディン / 細胞外マトリックス / MMP-2 / テスティカン / N-Tes / グリオーマ / 浸潤

Research Abstract

膜型マトリックスメタロプロテアーゼー1(MT1-MMP)は形態形成過程のみならず癌浸潤、炎症性疾患などの病態とも密接に関係している。MT1-MMPの機能発現制御機構を解析するためにその関連遺伝子の発現クローニング法を開発し、ヒト胎児腎臓、脳、胎盤、ラット胎児骨cDNAライブラリーをスクリーニングした。その結果、ヒト胎盤由来ライブラリーよりMT1-MMPによるproMMP-2活性化を促進する因子として血管内皮細胞タイトジャンクションに特異的に発現するクローディン5を同定し、その作用機構を明らかにした(J.Biol.Chem.,276,28204-28211,2001)。ついでヒト胎児腎臓由来ライブラリーからMT1-MMPによるproMMP-2活性化を抑制する遺伝子として脳で高く発現するプロテオグリカンであるテスティカンー3のスプライシングバリアントを同定しN-Tesと命名した。N-Tesおよびテスティカンー3はMT1-MMPと結合することによりその活性を抑制することが明かとなった。N-Tesおよびテスティカンー3は共に脳で発現するがグリオーマ組織ではその発現が著しく低下していた。またN-Tesあるいはテスティカンー3をグリオーマ由来細胞に発現させると有意にその浸潤性を低下させた。その効果は他の癌細胞株でも認められた(Cancer Res.、61,8896-8902、2001)。その他、MT1-MMPと相互作用する分子としていくつかの細胞膜受容体が同定されており、それらはMT1-MMPにより切断されうることを見い出している。これらの結果を総合するとMT1-MMPは細胞外マトリックス成分であるコラーゲンなどを分解するだけでなく細胞と細胞外マトリックスインターフェイスにおいて、様々な分子と相互作用し細胞機能の制御に関与するという想像以上にダイナミックな機能を果たしていることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Horikawa, T., et al.: "Induction of c-Met proteo-oncogene by Epstein-Barr virus latent membrane protein-i and the correlation with cervical lymph node metastasis of nasoDharvngeal carcinoma"Am. J. Pathol.. 159. 27-33 (2001)
• [Publications] Miyamori, H, et al.: "Claudin Promotes Activation of Pro-MMP-2 Mediated by Membrane-Type Matrix Metalloproteinases"J. Biol. Chem.. 276. 28204-28211 (2001)
• [Publications] Nakada, M., et al.: "Suppression of MT1-MMP-mediated MMP-2 activation and tumor invasion by testican 3 and its splicing variant gene product N-Tes"Cancer Res.. 61. 8896-8902 (2001)
• [Publications] Itoh, Y., et al.: "Dimer formation of MT1-MMIP is essential for proMMP-2 activation and promoting tumor cell invasion"EMBO J.. 20. 4782-4793 (2001)
• [Publications] Kita, D., et al.: "Expression of dominant negative form of Ets-1 suppresses fibronectin-stimulated cell adhesion and migration through down-regulation of integrin a5 expression in U251 glioma cell line"Cancer Res.. 61. 7985-7991 (2001)
• [Publications] Mon N, et al.: "Human T-cell leukemia virus type I Tax transactivates the matrix metalloproteinase-9 gene : potential role in mediating adult T-cell leukemia invasiveness"Blood. 99. 1341-1349 (2001)
• [Publications] 佐藤 博: "Advances in Cancer Treatment(がん治療のあゆみ)"最新医学社. 9 (2001)