形態形成過程におけるMT1-MMPの機能発現制御機構の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11240203
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 佐藤 博 金沢大学, がん研究所, 教授 (00115239)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 滝野 隆久 金沢大学, がん研究所, 助教授 (40322119)
• Keywords: MT1-MMP / テスティカン / N-Tes / KiSS-1 / 転移 / シンデカン / ルミカン / コラーゲン

Research Abstract

マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、特に膜型MMP(MT1-MMP)は組織形態形成および癌の浸潤・転移、炎症性疾患などの病態と密接に関係している。本研究では発現クローニング法によりMT1-MMP活性制御因子及び新規基質を同定し、その生理的意義の解明を行った。
1)我々はこれまでにMT-MMP阻害因子としてTestican-3のスプライシングバリアントであるN-Tesを同定した(Cancer Res.,61,8896-8902,2001)。今回、Testicanファミリー間の相互作用を発見し、特にグリオーマの浸潤に果たす意義を明らかにした(Cancer Res.,2003,63,3364-3369)。
2)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてシンデカン-1を同定しその生理的意義を解明した。シンデカン-1はコラーゲン上での細胞運動を負に制御するが、MT1-MMPによるシンデカン-1の切断はがん細胞の運動性を亢進することを見い出した(J.Biol.Chem.278,40764-40770,2003)。
3)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質としてがん転移抑制因子であるKiSS-1/metastinを同定し、MT-MMPによるMetastin分解はがん細胞の運動性を亢進することを明らかにした(Oncogene,22,4617-4626,2003)。
4)発現クローニングによりMT-MMPの新規基質として細胞外マトリックス成分であるルミカンを同定した。ルミカンは、細胞にがん抑制遺伝子産物のひとつであるp21/Waf-1の発現を誘導するが、MT-MMPによるルミカンの切断はがん細胞の腫瘍原性を亢進することを見い出した。
以上のことなどからMT1-MMPはその多機能性によりがん細胞の浸潤・転移のみならず腫瘍原性をも亢進することが明かとなった。

Research Products

• [Publications] Takino T: "Tetraspanin CD63 promotes targeting and lysosomal proteolysis of membrane-type 1 matrix metalloproteinase"Biochem Biophys Res Commun.. 304. 160-166 (2003)
• [Publications] Takino T: "Cleavage of Metastasis Suppressor Gene Product KiSS-1 Protein/Metastin by Matrix Metalloproteinases"Oncogene. 22. 4617-4626 (2003)
• [Publications] Nakada M: "Testican 2 abrogates inhibition of membrane-type matrix metalloproteinases by other testican family proteins"Cancer Res.. 63. 3364-3369 (2003)
• [Publications] Takino T: "CrkI adapter protein modulates cell migration and invasion in glioblastoma."Cancer Res.. 63. 2335-2337 (2003)
• [Publications] Endo K: "Cleavage of Syndecan-1 by Membrane-Type Matrix Metalloproteinase-1 Stimulates Cell Migration"J.Biol.Chem.. 278. 40764-40770 (2003)
• [Publications] Takino T: "Membrane-Type 1 Matrix Metalloproteinase Regulates collagen-dependent Mitogen-Activated Protein/Extracellular Signal-Related Kinase Activation and Cell Migration."Cancer Res.. 印刷中. (2004)
• [Publications] 佐藤 博: "癌転移"日本臨床. 4 (2003)