2000 Fiscal Year Annual Research Report

ApoE4の神経細胞死機構の解析による老年痴呆症の基本病態解明と拮抗遺伝子の探索

Research Project

Project/Area Number	11307011
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	西本征央慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80180652)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	新倉貴子慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10301491) 神山圭介慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30296553) 松岡正明慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (70222297) 松田修二慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70296721) 矢持忠徳慶應義塾大学, 医学部, 助手 (80306844)
Keywords	ApoE4 / 神経細胞死 / LRP / RAP / α2マクログロブリン / ApoE3 / 細胞死抑制
Research Abstract	本年度の研究で、私達は、前年度までに確立した、ApoE4による神経細胞死誘導系において、その分子機構を更に解析し、百日咳毒素がApoE4による神経細胞死を抑制することを見い出した。Ron Taussigらが開発した百日咳毒素非感受性変異を持つGi1,Gi2,Gi3,Go遺伝子を用いて、百日咳毒素の分子標的を検討した。その結果、百日咳毒素によって抑制されたApoE4による神経細胞死は、百日咳毒素非感受性変異Gi1,Gi2,Gi3遺伝子の発現によって回復し、百日咳毒素非感受性変異を持つGo遺伝子の発現によっては回復しなかった。すなわち、ApoE4による神経細胞死シグナルは、Gi1,Gi2,Gi3のいずれか、もしくは、すべてが介在し、Goにはその能力がないことを示す。一方、同系では、ApoE4による神経細胞死はLRPが介在することが証明されているので、結局、ApoE4がLRPに結合すると、Gi1,Gi2,Gi3のいずれか、もしくはすべてにシグナルが伝達され、細胞死が誘導されると結論される。私達がこれまでに蓄積した研究成果と併せると、Gi蛋白は活性化の後遊離するβγサブユニットを介して細胞死を誘導する可能性が高い。今後、LRPとGi蛋白との機能的共役機構、G蛋白の細胞死分子標的の同定等、極めて興味深い課題が明らかになった。更に、私達は、家族性アルツハイマー病変異体のモデルマウスを独自に作成しているので、マウスApoEノックアウトマウスやヒトApoE4のノックインマウスとの交配による神経病変に対する影響などの検討に、今後の大きな発展が期待される。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Niikura,T. et al.: "IGF-I protects cells from apoptosis by Alzheimer's V642I mutant APP through IGF-I receptor in an IGF-binding protein sensitive manner."The Journal of Neuroscience. (In press). (2000)
[Publications] Sasamura H et al.: "Analysis of Gα protein recognition profiles of angiotensin II receptors using chimeric Ga proteins."Molecular and Cellular Endocrinoogy. 170. 113-121 (2000)
[Publications] Hagiwara.A et al.: "Neuronal cell apoptosis by a receptor-binding domain peptide of apoE4 not through LDL receptor-related protein."Biochemical and Biophysical Research Communications. 278・3. 633-639 (2000)
[Publications] Hashimoto,Y et al.: "Neuronal apoptosis by apolipoprotein E4 through low-density lipoprotein receptor-related protein and heterotrimeric GTPases."The Journal of Neuroscience. 20・3. 8401-8409 (2000)
[Publications] Sudo,H et al.: "Antibody-regulated neurotoxic function of cell-surface β-amyloid precursor protein."Molecular and Cellular Neuroscinence. 16・6. 708-723 (2000)
[Publications] Hashimoto,Y et al.: "Multiple mechanisms underlie neurotoxicity by different types of Alzheimer's disease mutations of amyloid precursor protein."The Journal of Biological Chemistry. 275・44. 34541-34551 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

ApoE4の神経細胞死機構の解析による老年痴呆症の基本病態解明と拮抗遺伝子の探索

Principal Investigator

西本 征央 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80180652)

Research Products

[Publications] Niikura,T. et al.: "IGF-I protects cells from apoptosis by Alzheimer's V642I mutant APP through IGF-I receptor in an IGF-binding protein sensitive manner."The Journal of Neuroscience. (In press). (2000)

[Publications] Sasamura H et al.: "Analysis of Gα protein recognition profiles of angiotensin II receptors using chimeric Ga proteins."Molecular and Cellular Endocrinoogy. 170. 113-121 (2000)

[Publications] Hagiwara.A et al.: "Neuronal cell apoptosis by a receptor-binding domain peptide of apoE4 not through LDL receptor-related protein."Biochemical and Biophysical Research Communications. 278・3. 633-639 (2000)

[Publications] Hashimoto,Y et al.: "Neuronal apoptosis by apolipoprotein E4 through low-density lipoprotein receptor-related protein and heterotrimeric GTPases."The Journal of Neuroscience. 20・3. 8401-8409 (2000)

[Publications] Sudo,H et al.: "Antibody-regulated neurotoxic function of cell-surface β-amyloid precursor protein."Molecular and Cellular Neuroscinence. 16・6. 708-723 (2000)

[Publications] Hashimoto,Y et al.: "Multiple mechanisms underlie neurotoxicity by different types of Alzheimer's disease mutations of amyloid precursor protein."The Journal of Biological Chemistry. 275・44. 34541-34551 (2000)

西本征央慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80180652)