2000 Fiscal Year Annual Research Report
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11307013
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
堀 正二 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20124779)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増山 理 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70273670)
佐藤 秀幸 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (70167435)
葛谷 恒彦 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (80150340)
佐藤 洋 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10294092)
北風 政史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (20294069)
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| Keywords | プレコンディショニング現象 / 心不全 / スーパーオキシド / 活性酸素ラジカル / MAPキナーゼ / ecto-5'-nucleotidase / Mn-SOD / S6 kinsase |
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| Research Abstract |
虚血負荷に対する心臓の適応現象(プレコンディショニング現象)を研究する過程において、種々の物理負荷に対して心臓が酸化的ストレスの増大を共通のシグナルとして感知して、臓器におけるアデノシン、ならびに、ミトコンドリアMn-SODを耐性現象のエフェクター分子として合成、誘導し、虚血-再灌流耐性を獲得することを見出した。本研究においては、心臓の内因性ストレス応答による負荷適応の分子・細胞機構を解明し、心臓固有の耐性機構制御による虚血性心疾患、ならびに、心不全の予防・治療策の開発・臨床応用を目的として研究を進めた。
培養細胞を用いた心臓のストレス応答機構
成熟ラット心筋細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋の培養モデルを用い、ストレス負荷として(1)模擬虚血-再潅流(低酸素-再酸素化)、(2)heat shock、(3)伸展負荷を用いた。負荷後に、エフェクター分子としてecto-5'-nucleotidase、Mn-SODの細胞内発現、活性化を検討した結果、これらの因子の増加を認めた。さらに耐性現象獲得を、ネクローシス・アポトーシス、細胞肥大・増殖、収縮蛋白質・胎児蛋白質などの表現型変化の評価を行なった結果、耐性獲得が上記の変化のゆく性を伴うことを認めた。
心臓のストレス耐性獲得に関与する細胞内情報伝達機構
ストレス負荷後の細胞内情報伝達のシグナルとして、細胞内の活性酸素ラジカルの産生を、スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素ラジカルに選択的な蛍光色素を用いた蛍光顕微鏡法により検証した結果、スーパーオキシド産生、過酸化水素の細胞内での増加を確認した。細胞内ラジカル発生の局在を検討すると細胞質内に多く認めた。ストレス負荷後のエフェクター分子の発現、活性化に至る細胞内情報伝達における蛋白質リン酸化酵素活性化の関与を、PKC、ならびに、MAPキナーゼ、特にJNK、p38、および、S6 kinsaseの活性化を中心に検討した結果、これら因子が複雑に情報伝達を制御していることが判明した。特にp38、および、S6 kinsaseが虚血再還流における耐性獲得に重要であることが判明した。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Masafumi Kitakaze: "Improvement by 5-Amino-4-imidazole carboxamide riboside of the contractile dysfunction that follows brief periods of ischemiathrough increases inecto-5'-nucleotidase activity and adenosinerelease in canine hearts."Japanese Circulation. 63. 542-553 (1999)
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[Publications] Masufumi Kitakaze: "Role of K_<ATP> channels in cardioprotection"Current Topics in Membranes. 46. 435-448 (1999)
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[Publications] Shiro Hoshida: "Differential effects of long-term renin-angiotensin system blockade on limitation of infarct size in cholesterol-fed rabbits."Atherosclerosis. 149. 287-294 (2000)
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[Publications] Masafumi Kitakaze: "Nifedioine-induced coronary vasodilation in ischemic hearts is attrible to bradykinin and NO-dependent mechanisms in dogs."Circulation. 101. 311-317 (2000)
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[Publications] Tetsuo Minamino: "Chronic Treatment with FK506 Increase p70 S6 Kinase Activity associated with Reduced Nitric Oxide Sybthase Activity in Rabbit Hearts"Cardiovascular Drugs and Therapy. 14. 329-336 (2000)
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[Publications] Tetsuo Minamino: "Inhibition of Nitric Oxide Synthesis Induces Coronary Vascular Remodeling and Cardiac Hypertrophy Associated with the Activation of p70 S6 Kinase in Rats."Cardiovascular Drugs and Therapy. 14. 533-542 (2000)
