オピオイド受容体とノシセプテン受容体を介する遺伝子発現調節機構に関する研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11307028
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 福田 和彦 京都大学, 医学研究科, 教授 (90199224)
• Keywords: オピオイド受容体 / 転写因子 / MAPキナーゼ / 静脈麻酔薬 / Ca^<2+>チャネル

Research Abstract

麻酔臨床で頻用される麻薬と静脈麻酔薬による遺伝子発現の変化について検討した。オピオイド受容体を発現させた細胞をアゴニストで刺激すると、転写因子c-fosとjunBのmRNAの発現が誘導されることがRNA blot hybridization法によって明らかになった。阻害剤を用いた実験により、この反応にはmitogen-activated protein kinase(MAPK)が関与していることが示された。さらに、reporter assayにより、オピオイド受容体がMAPKを介して転写因子Elk-1を活性化することが示唆され、Elk-1を介してc-fosとjunBの遺伝子の転写が亢進すると推測された。さらに、reporter assayとelectrophoretic mobility shift assayによって、c-fosとjunBの遺伝子産物が転写因子AP-1を形成することが示された。静脈麻酔薬による遺伝子発現の変化は知られていなかったが、我々はラット褐色細胞腫細胞株PC12において、benzodiazepine系鎮静薬であるmidazolamがMAPKを介してc-fosとEgr-1の遺伝子産物の産生を増加させることを明らかにした。また、実際にmidazolamがPC12においてMAPKを活性化することを示した。以上の結果は、麻薬と静脈麻酔薬の投与によって、遺伝子発現の変化に基づく長期的な神経機能の変化が生じうることを示唆している。
cDNAの導入によりμオピオイド受容体を発現させたNG108-15細胞を用いて、μオピオイド受容体を介するCa^<2+>チャネルの抑制について検討した。麻薬(morphine、fentanyl)によりCa^<2+>チャネルは抑制されるが、morphineによる抑制はmorphineを除去することによって速やかに回復するのに対して、fentanylによる抑制は回復がきわめて遅かった。この差異が生体内でどのような意義をもつのか、今後の検討を要する。

Research Products

• [Publications] Shoda,T. et al.: "Phosphorylation of p90 rionsonal S6 kinase by initogen-actiurted protein kinase in the signal transduction pathway of the N opioid receptor."Anesthesiology. 93. A126 (2000)
• [Publications] Namba,T. et al.: "Inhibition of the human intermediate conductance Ca^<2+>-activited K^+ channel RIK1 by volatile cresthetics"Eur J Pharmacol. 395. 95-101 (2000)