基本転写とDNA修復機構に異常をもつ遺伝疾患の分子遺伝学的解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11307056
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 田中 亀代次 大阪大学, 細胞生体工学センター, 教授 (80144450)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 倉岡 功 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助手 (60335396) ; 西條 将文 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助教授 (90221986)
• Keywords: DNA修復 / 転写 / 蛋白質複合体 / 色素性乾皮症 / コケイン症候群 / ノックアウトマウス / 小脳発育 / アポトーシス

Research Abstract

(a)転写及び転写と共役したDNA修復に関与する新規蛋白質XAB2を同定し、それが、他の6-20種類の新規蛋白質と複合体を構成することを明らかにすると共に、クロマチン構造をとる鋳型に対して、転写伸長反応を増強させる活性があることを見いだした。XAB2欠損マウスは桑実胚まで分化するが、胚盤胞には成長できず致死となることを明らかにした。
(b)紫外線照射や化学発癌剤、過酸化水素処理された細胞では、転写と共役したDNA修復に関与しコケイン症候群A群の原因遺伝子産物であるCSA蛋白質が、コケイン症候群B群遺伝子産物であるCSB蛋白質依存性に、核マトリクスに移行することを見つけた。この結果は、転写と共役したDNA修復機構には核マトリクスが関与すること、CSAとCSB蛋白質間に機能的な相互作用があることを示唆する。また、CSA蛋白質は他の5種類の蛋白質と複合体を構成することを明らかにした。
(c)我々が樹立した色素性乾皮症A群(XPA)欠損マウスとオランダの研究グループが樹立したCSB欠損マウスは単独では顕著な異常を示さないが、XPA/CSBダブル欠損マウスは生後まもなくより運動失調等を示し、生後20日で死亡した。XPA/CSBダブル欠損マウスの小脳の発育異常、とくに、外顆粒層における細胞増殖の低下とアポトーシス上昇が認められた。XPAやCSB遺伝子が脳の発育に重要な働きを持つこと、それらは異なる作用機序によることを示唆した。

Research Products

• [Publications] Hiroko Miyauchi-Hashimoto: "Carcinogen-induced inflammation and immunosuppression are enhanced in xeroderma pigmentosum group A(XPA) model mice associated with hyperproduction of prostaglandin E2"The Journal of Immunology. 166. 5782-5791 (2001)
• [Publications] Fumio Ide: "Xeroderma pigmentosum group A gene action as a protection factor against 4-nitroquinoline-1-oxide-induced tongue carcinogenesis"Carcinogenesis. 22. 567-572 (2001)
• [Publications] Kiyoji Tanaka: "UV-induced skin carcinogenesis in xeroderma pigmentosum group A(XPA) gene-knockout mice with nucleotide excision repair-deficiency"Mutation Research. 477. 31-40 (2001)
• [Publications] Takatoshi Ishikawa: "Importance of DNA repair in carcinogenesis : evidence from transgenic and gene targeting studies"Mutation Research. 477. 41-49 (2001)
• [Publications] Machiko Murai: "Early postnatal ataxia and abnormal cerebellar development in mice lacking xeroderma pigmentosum group A and the Cockayne syndrome group B DNA repair genes"Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 98. 13379-13384 (2001)
• [Publications] Shinya Kamiuchi: "Translocation of Cockayne syndrome group A protein to the unclear matrix : possible relevance to transcription-coupled DNA repair"Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 99. 201-206 (2002)