1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11357003
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
白井 俊一 順天堂大学, 医学部, 教授 (30115860)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浜野 慶朋 順天堂大学, 医学部, 助手 (10281354)
姜 奕 順天堂大学, 医学部, 助手 (50276466)
広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 助教授 (00127127)
西村 裕之 桐薩横浜大学, 工学部, 教授 (60189313)
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| Keywords | 自己免疫疾患 / SLE / 抗リン脂質抗体症候群 / 高IgG血症 / 疾患感受性遺伝子 / IgFc受容体IIB遺伝子 / 遺伝子統御領域多型 / 組織プラスミノーゲンアクチベーター遺伝子 |
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| Research Abstract |
(1)SLEの特徴的病態の一つに、B細胞の異常活性化に伴う自己抗体を含む高IgG血症があげられる。この現象も明らかに遺伝的素因の関与する現象である。SLE自然発症モデルマウス系を用いて、ゲノムワイドにB細胞の異常活性化の感受性遺伝子を解析したところ、その一つが第1染色体テロメア側にmapされた。このごく近傍にB細胞活性化抑制分子であるFcγRIIB遺伝子が存在したので、FcγRIIB遺伝子の塩基配列をSLEマウスで解析した結果、転写制御領域を含むプロモーター領域に2カ所と第3イントロンに1カ所の塩基配列欠損が認められた。この多型は遺伝学的にB細胞異常活性化に良く相関しており、SLE主要感受性遺伝子の一つである可能性が示唆された。
(2)SLE合併抗リン脂質抗体症候群(APS)のモデルNZWxBXSB F1雄マウスに生ずるAPS三症候、抗カルヂオリピン抗体、血小板結合抗体、血小板減少症に寄与するBXSB感受性遺伝子の遺伝子座mappingをNZWx(NZWxBXSB)F1退交配マウスを用いたマイクロサテライトDNA解析で行った結果、各症状に共通する主要感受性遺伝子が染色体8と17にmapされた。このうち第8染色体遺伝子座領域には、有力な候補感受性遺伝子として組織plasminogen activator遺伝子(Plat)が、また、第17染色体遺伝子座領域にはpalsminogen遺伝子(Plg)やMHCが存在したので、各々の遺伝子の塩基配列を調べたところ、Platのcatalytic domainにBXSB特有のアミノサン転換を伴う単一塩基多型が発見された。この領域はplasminogenをplasminに変換する酵素活性を示す部位であり、この多型が有力なAPS感受性遺伝子である可能性が示された。
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[Publications] Jiang, Y. et al.: "Genetically-determined aberrant down-regulation of FcγRIIB1 in germinal center B cells associated with hyper-IgG and IgG autoantibodies in murinesystemic lupus erythematosus."Int. Immunol.. 11. 1685-1691 (1999)
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[Publications] Shirai, J. et al.: "Genetic polymorphism of murine tissue plasminogen activator associated with antiphospolipid syndrome."Genes and Immunity. 1. 130-136 (1999)
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[Publications] Ochiai, K. et al.: "Genetic regulation of anti-erythrocyte autoantibodies and splenomegaly in autoimmune hemolytic anemia-prone New Zealand Black mice."Int. Immunol.. 12. 1-8 (2000)
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[Publications] Jiang, Y. et al.: "Polymorphisms in IgG Fc receptor IIB regulatory regions associated with autoimmune susceptibility."Immunogenefics,. (in press).
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[Publications] Hirose, S. et al.: "Genetic aspects of inherent B-cell abnormalities associated with SLE and B-cell malignancy in New Zealand mouse strains."Int. Rev. Immunol.,. (in press).
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[Publications] Shirai, T. et al.: "Genetics of SLE; A sine qua non for identification."Int. Rev. Immunol.,. (in press).
