1999 Fiscal Year Annual Research Report
心血管系間質細胞の活性化抑制薬の開発:遺伝子転写機構に基づくアプローチ
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11357007
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
永井 良三 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60207975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
世古 義規 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30240708)
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| Keywords | 間質細胞 / 心血管系 / 活性化 / klotho / 転写因子 / BTEB2 / DNAチップ |
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| Research Abstract |
心不全や心肥大に伴って心筋細胞だけでなく心筋間質細胞の形質も大きく変換する。その結果、細胞外マトリックスや増殖因子が分泌され、心筋線維化が進行する。心筋線維化は心筋細胞への酸素運搬を障害するだけではない。活性化された間質細胞から分泌されるエンドセリンやアンジオテンシンIIは心肥大を、TNF-αは心筋収縮力抑制を、TGF-βは心筋リモデリングを引き起こす。血管においても、内皮細胞、中膜平滑筋細胞、さらに外膜線維芽細胞等の間葉系細胞の活性化は、流血中の単球細胞の接着と血管壁内への侵入、平滑筋細胞の増殖、凝固カスケードの活性化、誘導型NO合成酵素の誘導によるアポトーシスの誘導により動脈硬化や血管再狭窄を促進する。これらの心血管間質細胞の活性化を抑制する薬剤が開発されれば、心不全や血管障害の新しい治療法となりうる。しかしながら間質細胞を活性化する遺伝子転写機構は、現在ほとんど解明されていない。本研究は平滑筋の形質変換を転写因子レベルで抑制する薬剤の開発を第一の目標とする。第二に心筋間質細胞で活性化される転写因子の単離する、第三に発生工学的手法を用いて乳汁中への老化抑制蛋白klothoの産生系の開発を行う。
すでに我々はZn finger型転写因子BTEB2が平滑筋細胞の収縮型から合成型への形質変換に深く関ることを明らかにした。現在、BTEB2が組織因子遺伝子のプロモーターを活性化することを指標として、薬物スクリーニングを開始した。最近のスクリーニングでは約100種類の抑制薬がリストアップされた。この中で、特異的にBTEB2を抑制し、Sp1による作用を抑制しない薬物のスクリーニングを行う予定である。
心筋間質細胞で活性化される転写因子の単離については、現在、心筋の間質細胞のcDNAライブラリーを作成し、BTEB2類似の転写因子のスクリーニングを行っている。さらにアンジオテンシンIIによって活性化される遺伝子群をDNAチップを検索している。
乳汁中への老化抑制蛋白klothoの産生系については、klotho cDNAをラクトアルブミン遺伝子のプロモーターに結合したコンストラクトを作成中である。
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[Publications] Yokoyama T, et al.: "Tumor necrosis factor-a decreases the phosphorylation levels of phospholamban and troponin I in spontaneously beating rat neonatal cardiac myocytes"J Mol Cell Cardiol. 31. 261-273 (1999)
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[Publications] Yokoyama T, et al.: "Angiotensin II and mechanical stretch induce production of tumor necrosis factor in cardiac fibroblasts"Am J Physiol. 276. H1968-H1976 (1999)
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[Publications] Saito S, et al.: "Endothelin-1 induces expression of fetal genes through the interleukin-6 family of cytokines in cardiac myocytes"FEBS Lett. 456. 103-107 (1999)
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[Publications] Shimoyama M, et al.: "Calcineurin plays a critical role in pressure overload-induced cardiac hypertrophy"Circulation. 100. 2449-2454 (1999)
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[Publications] Sekiguchi K, et al.: "Sphingosylphosphorylcholine induces a hypertrophic growth response through the mitogen-activated protein kinase signaling cascade in rat neonatal cardiac myocytes"Circ Res. 85. 1000-1008 (1999)
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[Publications] Aihara Y, et al.: "The Cardiac Ankyrin Repeat Protein is a Novel Marker of Cardiac Hypertrophy : Role of M-CAT Element within the promoter"Hypertension. (in press).
