卵胞顆粒膜細胞生死決定における卵胞刺激ホルモンのシグナル伝達スイッチングの意義

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11460134
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 宮崎 均 筑波大学, 応用生物化学系, 助教授 (40183636)
• Keywords: 卵巣 / 閉鎖卵胞 / 卵胞刺激ホルモン / シグナル伝達 / MAPキナーセ゜ / cAMP

Research Abstract

研究代表者は、細胞の生存・増殖・分化に深く関わる細胞内因子・MAPキナーゼの一つERK(Extracellular-regulated kinase)のFSHによる活性化が、顆粒膜細胞(未分化状態で採取)を血清存在下で培養することによりcAMP依存型からホスフォリパーゼC依存型にスイッチし、かつこのスイッチングが分化状態で採取した顆粒膜細胞でも起きていることを見出した。そこで、「卵胞成熟に伴う卵胞への血清成分の流入がFSHのシグナル伝達のスイッチングを誘導し、これが顆粒膜細胞の生存につながり、卵胞が閉鎖を逃れ排卵に至る」との仮説を持って研究を進めている。現在までに、以下のことが明らかとなった。
1.情報伝達のスイッチングを起こす血清成分の、少なくとも一つはリゾフォスファチジン酸である。
2.FSHの作用は膜7回貫通型の受容体に結合後、Gsタンパク質を介してアデニレートシクラーゼが活性化され、その結果cAMPが産生されて発揮されるとされてきた。しかし、cAMP依存型の未分化顆粒膜細胞においても、ERK活性化を指標にすると、Gqタンパク質を介入した経路も同時に不可欠であることが分かった。これは、FSHのシグナル伝達そのものを再考を必要とする極めて重要な知見である。
3.ERK活性抑制と同様に、他のMAPキナーゼであるp38の活性抑制も、FSH依存的顆粒膜細胞の生存を阻害し、アポトーシスに陥らせる。従って、卵胞閉鎖を考える際、FSH依存的p38の活性化も重要な要素となることが明らかとなった。