2001 Fiscal Year Annual Research Report
血管異常収縮を引き起こす細胞内情報伝達機構に関する分子細胞生理学的研究:血管病の病態解明と治療法開発への新しいアプローチ
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11470012
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
小林 誠 山口大学, 医学部, 教授 (80225515)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水上 洋一 山口大学, 医学部, 助教授 (80274158)
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| Keywords | 細胞内情報伝達機構 / 細胞質Ca^<2+>濃度 / 血管平滑筋 / Rho-kinase / Ca^<2+>非依存性収縮 |
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| Research Abstract |
合計すると我が国死因の第1位となる血管病(心筋梗塞や脳卒中など)の原因として、血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮(すなわち、[Ca^<2+>]i増加の程度だけでは説明できない異常に大きな収縮)による血管の緊張異常が注目されている。このCa^<2+>非依存性収縮を引き起こすメカニズムを解明し、また、その機能分子を同定することによって、死因第1位である血管病の予防法や治療法を早急に開発することが、国民衛生上の最重要課題である。
したがって、本研究の目的は、申請者らが独自に開発した分子細胞生理学的手法を駆使して、1)血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮を引き起こす情報伝達因子の相互関係、およびそれらの上流・下流の情報伝達機構(因子)を明らかにすること、2)血管平滑筋のCa^<2+>非依存性収縮を特異的に抑制する新規の細胞内情報伝達因子の同定・クローニングを行い、3)これらの情報伝達系のヒトにおける生理的・病態的役割について明らかにすること、その細胞内情報伝達機構を明らかにすること、にある。
初年度と次年度において、スフィンゴ脂質の1つであるsphingosylphosphorylcholine(SPC)が、Rhoキナーゼの活性化を介してCa^<2+>非依存性収縮を引き起こす細胞内シグナル分子であることを見出した。そこで、最終年度は、このスフィンゴ脂質/Rhoキナーゼ情報伝達系の生理的・病的意義を検討するために、ヒトや高脂血症動物モデル由来の血管を用いた実験を行った。SPCによる血管収縮は、血清コレステロール値および血管平滑筋細胞膜中のコレステロール含有量に依存している事が判明した。
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[Publications] Mogami K: "Sphingosylphosphorylcholine induces cytosolic Ca2+ elevation in endothelial cells in situ and causes endothelium-dependent relaxation through nitric oxide production in bovine coronary artery"FEBS Lett. 457. 375-380 (1999)
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[Publications] Todoroki-Ikeda N.: "Sphingosylphosphorylcholine induces Ca^<2+>-sensitization of vascular smooth muscle contraction : possible involvement of Rho-kinase"FEBS Lett. 482. 85-90 (2000)
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[Publications] Mizukami Y: "Nuclear mitogen-activated protein kinase activation by protein kinase Cζ during reoxygenation after ischemic hypoxia"J.Biol.Chem.. 275. 19921-19927 (2000)
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[Publications] Omura M: "Eicosapentaenoic acid induces Ca^<2+>-independent activation and translocation of endothelial nitric oxide synthase and endothelium-dependent vasorelaxation"FEBS Lett.. 487. 361-366 (2001)
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[Publications] Kimura M: "Orphan G protein-coupled receptor, GPR41, induces apoptosis via a p53/Bax pathway during ischemic hypoxia and reoxygenation"J.Biol.Chem.. 276. 26453-26460 (2001)
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[Publications] Mizukami Y: "Phosphorylation of proteins and apoptosis induced by c-Jun N-terminal kinasel activation in rat cardiomyocytes by H2O2 stimulation"Biochim. Biophys. Acta. 1540. 213-220 (2001)
