1999 Fiscal Year Annual Research Report
サイトカイン(IL-18,IL-12)による多臓器障害の解析-腺組織を中心として-
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11470045
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏村 信一郎 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00185761)
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| Keywords | 多臓器障害 / IL-12 / IL-18 / 一酸化窒素 / 活性酸素 / 腺組織 / アポトーシス |
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| Research Abstract |
SIRSなどのように多臓器に障害が起こる病態は過剰な炎症反応によるものであるが、その病態には多くのメデイエーターが関与しており、最終的に一酸化窒素や活性酸素等によって組織が障害されるといわれている。我々は当該機関で発見されたIL-18の炎症反応における役割の解析を試みている。これまでにIL-18はIFNγ、GM-CSF,IL-8、TNFなどの産生を誘導したり、Fasリガンド発現やNK活性の増強を刺激することなどを示してきた。そしてIFNγの誘導におけるIL-12とIL-18との相乗効果についても解析した。またIn vivoでこれらのサイトカインをマウスに投与すると多量の一酸化窒素の産生を誘導し、腸、肝臓、胸腺その他にびらん、萎縮、脂肪変性などの顕著な病変を引起し死亡することを観察し、その解析を試みた(投稿中)。一方IDDMモデルマウスにおいては膵臓ランゲルハンス島β細胞がNOによって破壊されやすくこのときIL-18の関与が示唆されている。そしてシェーグレン症候群において疾患の活動と連動してIL-18の発現が変化することから特に腺組織を備える分泌器官の病態変化にIL-18が関与する可能性もある(投稿中)。また種々の濃度のIL-12とIL-18とを組み合わせてマウスに投与すると耳下腺、顎下腺、涙腺などにapoptosisを越こした多数の細胞がTunel法により観察されるし、これらの腺組織から抽出したDNAを電気泳動にかけるとradder様の泳動パターンを呈すること、IFNγやiNOSの遺伝子欠損マウスではこれらの変化が起こらないことを観察し、IL-18がIFNγやiNOSの誘導を通じて様々な病態に関与している可能性を示した。しかしながらこれらのdestructive passwayはIL-12との共同作用によるものであってむしろIL-18単独ではIL-4,IL-13などのanti-inflammatory cytokineの産生を誘導する。さらにIL-18はPGE2の産生を誘導することによりTNFαの産生を強く抑制することを観察しておリ(準備中)、IL-18が組織障害とその終息、ひいては修復にまで関与している可能性を見い出した。
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[Publications] Sakao,Y.: "IL 18-deficient mice are resistant to endotoxin-induced liver injury but highly susceptible to endotoxin shock"International Immunology. 11. 471-480 (1999)
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[Publications] Kawakami,K.: "Role of TNF-alpha in the induction of fungicidal activity of mouse peritoneal exudate cells against Cryptococcus neoformans by IL-12 and IL-18"Cellular Immunology. 10. 9-16 (1999)
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[Publications] Tsutsui,H.: "Caspase-1-independetnt,Fas/Fas ligand-mediated IL-18 secretion from macrophages causes acute liver injury in mice"Immunity. 11. 359-367 (1999)
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[Publications] Rothe,H.: "IL-18 inhibits diabetes development in nonobese diabetic mice by couterregulation of Th1-dependent destructive insulitis"Jouranal of Immunolgy. 163. 1230-1236 (1999)
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[Publications] Hyodo,Y.: "Interleukin 18 upregulates perforin-mediated NK activity without increasing perforin messenger RNA expression by binding to constitutively expressed IL-18 receptor"Jouranal of Immunolgy. 162. 1662-1668 (1999)
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[Publications] Osaki,T.: "Potent antitumor effects mediated by local expression of the mature form of the interferon-gamma inducing factor,interleukin-18(IL-18)"Gene Therapy. 6. 808-815 (1999)
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[Publications] 岡村春樹: "エンドトキシンとIL-18、エンドトキシン研究2 新しい展開"菜根出版,(東京). 7 (1999)
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[Publications] 松井 聖: "エンドトキシン肝障害における肝内リンパ球とIL-18の役割,エンドトキシン研究2 新しい展開"菜根出版,(東京). 7 (1999)
