核内転写調節を介したプラスチック可塑剤の内分泌撹乱作用の機構および安全性の研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470095
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 那須 民江 信州大学, 医学部, 講師 (10020794)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中山 淳 信州大学, 医学部, 助教授 (10221459) ; 福嶋 義光 信州大学, 医学部, 教授 (70273084) ; 青山 俊文 信州大学, 医学部, 教授 (50231105) ; 佐々木 一敏 長野県衛生公害研究所, 主任研究員 ; 大村 実 九州大学, 医学部, 助手 (50243936)
• Keywords: ジエチルフタル酸 / ジブチルフタル酸 / ブチルベンジルフタル酸 / ジシクロヘキシルフタル酸 / ジエチルヘキシルフタル酸 / ジエチルヘキシルアジピン酸 / PPARα / 酸化ストレス

Research Abstract

1.餌のDEHP濃度を予想されるNOAEL,LOAEL,および確実な毒性影響がみられる量の3段階に設定し(11年度の結果から、0.005%、0.01%および0.05%)、2世代生殖毒性実験、一般毒性実験を行う。NOAELを推定し、1日の安全衛生基準を設定する。研究に関しては、現在進行中である。
2.1つの代表的曝露濃度(0.6mmol/kg)のフタル酸エステル類(ジエチルフタル酸、ジブチルフタル酸、ブチルベンジルフタル酸、ジシクロヘキシルフタル酸、ジエチルヘキシルフタル酸)および代表的なアジピン酸であるジエチルヘキシルアジピン酸をマウスに投与し、PPARα誘導実験ならびに一般毒性実験を行った。PPARαの誘導はペルオキシゾームおよびミトコンドリアの標的遺伝子産物をWestern blot分析することにより評価した。PPARαの誘導はジエチルヘキシルフタル酸が最も強く、ジエチルヘキシルアジピン酸がこれについでいた。誘導作用は概してブチルベンジルフタル酸=ジブチルフタル酸>ジエチルフタル酸で、検討した濃度でのジシクロヘキシルフタル酸の誘導作用は認められなかった。これらの結果はPPARαの誘導は芳香環の側鎖のフタル酸基が長い程大きく、ジエチルヘキシルフタル酸とジエチルヘキシルアジピン酸の誘導作用に大差がないことから、芳香環の寄与は殆どないことを示す。
3.使用した化学物質の血清テストステロン濃度への影響も検討した。ジエチルフタル酸を除けば、血清のテストステロンの低下がみられたが。この低下はPPARαの誘導とはあまり関係なく、ジブチルフタル酸とブチルベンジルフタル酸による低下が最も大きかった。
4.酸化ストレスの消去酵素であるカタラーゼの誘導はみられず、ジシクロヘキシルフタル酸とジエチルヘキシルフタル酸処理後は若干減少した。グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)の活性は誘導剤投与後誘導されることは無かった。これらの結果は一連のフタル酸エステル投与後、脂肪酸の酸化亢進により酸化ストレスが増大し、細胞障害が起こりやすくなっていることを示す。