1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11470131
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
川野 淳 大阪大学, 医学部, 教授 (60133138)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤岡 均 大阪大学, 医学部・付属病院, 医員
辻井 正彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40303937)
辻 晋吾 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40301262)
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| Keywords | 消化器癌 / COX-2 / 分子標的療法 |
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| Research Abstract |
本研究では消化管由来の各種細胞株を用いてシクロオキシゲナーゼ(COX)の強制発現やその代謝物の添加に伴う形質変化の詳細を明らかにし、癌化や脱分化における当該系の役割を示すと共に、より生体に近い癌移植系のCOXに関与する因子に検討を加えた。
大腸癌その他の消化器癌のうちadenoma-carcinoma sequenceに従う系はrasの異常が高頻度にみられる。他方de novo型またはnon-polypoid型の癌ではras変異やCOX-2の発現増強率が低いが、その終末像と考えられる高浸潤型癌ではsrcの異常が報告されている。非癌性のRIE細胞にsrcを強制発現させるとCOX-2が過剰発現し足場依存性を消失した高分散生の形質が獲得させることからCOX-2が高浸潤型の形質獲得に重要であることが示された。胃癌においてもCOX-2の過剰発現がリンパ節転移を有する進行癌でより高率に観察されることを明らかにした。反面、H.pylori感染などによっても胃粘膜増殖帯の上皮細胞や粘膜下の間細胞に高頻度にCOX-2が発現することから、COX胃癌の前癌病変から進行癌にいたる極めて広い時相で腫瘍の確立・伸展に関わる可能性が示された。
さらにCOX-2の過剰発現細胞であるMKN-45とCOX-1/COX-2を欠損しながら高増殖性であるHCT116をともにヌードマウスに移植した。その結果MKN45移植腫瘍ではCOX-2特異的阻害剤により強力な腫瘍抑制が得られたが、HCT-116移植腫瘍についても宿主由来のCOXに依存した増生抑制が観察された。これらの現象にには腫瘍内血管新生の抑制とこれに伴う腫瘍細胞のアポトーシスの促進と増殖の抑制が関与していた。現在COX-1/COX-2のノックアウトマウスや本マウス由来の腫瘍細胞、非腫瘍系の各種細胞を準備し、上述の現象に関わる責任細胞を探求しつつある。
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[Publications] SawaokaH, TsujiS, TsujiiM, et al.: "Cycloxygenase inhibitors suppress angiogenesis and reduce rumor growth in vivo"Laboratory Investigation. 79. 1469-1477 (1999)
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[Publications] SawaokaH, TsujiS, TsujiiM, et al.: "Involvement of cyclooxygenase-2 in proliferation and morphogenesis induced by transforming growth facrorα in gastric epithelial cells"Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatly Acids. 61. 315-322 (1999)
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[Publications] Murata H, Kawano S, Tsuji S, Tsujii M, et al.: "Cydooxygenase-2 overexpression enhances lymphatic invasion and metastasis in human gastric carcinoma"American Journal of Gastroenterology. 94. 451-455 (1999)
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[Publications] Tsujii M, Kawano S, Tsuji S, et al.: "Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells"Cell. 93. 705-716 (1998)
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[Publications] Sawaoka H, Kawano S, Tsuji S. et al.: "Helicobacter pylori infection induces cyclooxygenase-2 expression in human gastric mucosa"Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 59. 313-316 (1998)
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[Publications] Sawaoka H, Kawano S, Tsuji S. et al.: "Cyclooxygenase-2 inhibitors suppress the growth of gastric cancer xenografls via induction of apoptosis in a nude mice"American Journal of Physiology. 274. G1061-G1067 (1998)
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[Publications] 辻 晋吾(分担): "Duoderal Club"トプコ出版. (1999)
