ウイルス感染肝細胞死の誘導による難治性C型肝炎治療の基礎的検討

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470132
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 林 紀夫 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00144478)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 望月 圭 大阪大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 平松 直樹 大阪大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 佐々木 裕 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70235282) ; 大川 和良 大阪大学, 医学部・付属病院, 医員
• Keywords: C型肝炎ウイルス / 樹状細胞 / IL-12 / 抗アポト-シス

Research Abstract

(樹状細胞機能についての検討)我々は、まずC型慢性肝炎患者の末梢血から分離した樹状細胞を用いて、RT-PCR法によりC型肝炎ウイルスが樹状細胞に感染していることを確認した。また、健常者由来の樹状細胞に比べて、IL-12p40産生能は変わらないもののIL-12p70産生能は低下していることを確認した。更に、HCVコアペプチドを添加したところC型慢性肝炎患者由来樹状細胞ではサイトカイン産生能が低下していたことから、C型肝炎ウイルス患者の樹状細胞ではウイルス感染よりIL-12をはじめとした各種サイトカイン産生能が低下していることが示唆された。
(抗アポトーシス作用についての検討)抗アポトーシス作用をもたらす機構には、様々な細胞内情報伝達経路が関与している。我々は、C型肝炎ウイルス感染肝細胞癌症例において、生存シグナルの抗アポトーシス作用に及ぼす影響について検討した。生存シグナルと呼ばれるPKB/Akt,PKA活性は、いずれも亢進しており、さらにこれらキナーゼによりBcl-2ファミリーの一員で、本来アポトーシス促進作用を持つBAD蛋白が燐酸化されて不活性化されていること、また、BAD蛋白の燐酸化と、細胞死シグナルの主たる実行機構であるcaspaseカスケードの下流に位置するcaspase3との関係をみると、BAD蛋白が燐酸化されているほどcaspase3活性が抑制されていることから、ミトコンドリアを接点にした生存シグナル活性亢進による細胞死シグナル抑制によって、抗アポトーシス作用が発揮されていることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Kuzushita N.: "Involvement of transporter associated with antigen processing (TAP2)gene polymorphisims in hepatitis C virus infection"Gastroenterology. 116. 1149-1154 (1999)
• [Publications] Tatsumi T.: "B7-1(CD80)-gene transfer combined with interleukin 12 administration elicits protective and therapeutic immunity against mouse hepatocellular carcinoma"Hepatology. 30. 422-429 (1999)
• [Publications] Yamamoto M.: "Intarcellular single-chain antibody against hepatitis B virus cultured cells"Hepatology. 30. 300-307 (1999)
• [Publications] Takehara T.: "Interleukin-1 beta protects mice from Fas-mediated apoptosis and death"Gastroenterology. 117. 661-668 (1999)
• [Publications] Miyoshi E.: "Overexpression of alpha 1-6 fucosyltransferase in hepatoma cells suppresses intrahepatic metastasis after splanchnic injection in athymic mice"Cancer Res.. 59(9). 2237-2243 (1999)
• [Publications] Ishida H.: "Identification of multiple transcription factors, HLF, FTF, and E4BP4,controlling hepatitis B virus enhancer II."J Virology. 74(3). 1241-1251 (2000)