2000 Fiscal Year Annual Research Report
腸管粘膜免疫機構を応用した大腸炎症に対する新しい治療戦略
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11470138
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
日比 紀文 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50129623)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 守 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (10175127)
石川 博道 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20051667)
小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
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| Keywords | IL-7 / IL-7レセプター / 腸管免疫 / トランスジェニックマウス / サイトカイン / 炎症性腸疾患 / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
これまでに我々は胸腺、骨髄において未熟なリンパ球の分化・増殖をmediateするとされてきたIL-7が腸管上皮細胞(杯細胞)にても発現し、腸管粘膜内T細胞の増殖を調節する機構の存在を初めて明らかとし(J Clin Invest 95:2945,1995)、さらに、ヒト炎症性腸疾患におけるIL-7産生障害による活性化CD4陽性粘膜内T細胞のアポトーシス障害を証明した(submit for publication)。また、腸管粘膜免疫機構に重要である腸管上皮間リンパ球が粘膜内の未熟なリンパ装置であるクリプトパッチに由来することを証明した(Immunity 13:691,2000)。本研究は、我々が独自に見いだしたこの粘膜局所におけるIL-7を介した免疫調節機構およびIL-7レセプター陽性活性化CD4陽性腸管粘膜内リンパ球による炎症惹起機構の考え方を導入することにより、腸管局所免疫機構の特殊性を利用した炎症性腸疾患の新しい治療法を開発を試みた。本研究において、これまでの我々が得た知見をもとに、IL-7トランスジェニックマウスを作製し大腸炎の発症とその炎症へのCD4陽性粘膜内T細胞の関与を初めて明らかとした(J Exp Med 187:389,1998)(Proc Natl Acad Sci,USA,96:7451,1999)。また、我々グループでは炎症性腸疾患病変部粘膜内T細胞より、特殊なT細胞受容体Vβusageを持ち活性化されたCD4陽性T細胞クローンの樹立に成功し(Clin Immunol Immunopathol 78:130,1996)、CD4陽性T細胞の病態における重要性を明らかにしてきたが、本研究により、CD4分子V1ドメインのCDR3領域のアミノ酸を環状化することにより細胞表面と同じ立体構造を持ったCD4アナログを合成し、実際に粘膜内CD4陽性細胞を標的とした新しい免疫抑制療法を開発した(Eur J Immunol 29:355,1999)。我々は今回の研究の成果を基に、IL-7レセプター陽性の活性化粘膜内T細胞を標的細胞とし、IL-7発現調節、即ちリコンビナントIL-7の投与、抗IL-7レセプター中和抗体の投与、immunotoxinである植物毒素サポリントキシン結合IL-7およびジフテリアトキシン結合IL-7(DAB389IL-7)の開発により、IL-7トランスジェニックマウス、TCRαノックアウトマウスにおける慢性大腸炎に対する治療効果の検討を開始しており、ヒト潰瘍性大腸炎に対するこれまでにない新しい治療方法になりうるものと考えられ、炎症性腸疾患治療に新しい道が開けると期待される。
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[Publications] Kanai T et al: "Interleukin-18 and Crohn's Disease."Digestion. 63(suppl 1). 37-42 (2001)
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[Publications] Suzuki K et al: "Gut cryptopatches : Direct evidence of extrathymic anatomical sites for intestinal T lymphoiesis. Immunitiy"Immunitiy. 13. 691-702 (2000)
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[Publications] Kanai T et al: "IL-18 is a potent proliferative factor for intestinal mucosal lymphocytes in Crohn's disease."Gastroenterology. 119. 1514-1523 (2000)
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[Publications] Kanai T et al: "Regulatory effect of interleukin-4 and interleukin-13 in colon cancer cell adhesion."Br J Cancer. 82. 1717-1723 (2000)
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[Publications] Okamoto S et al: "A synthetic mimetic of CD4 is able to suppress disease in a rodent model of immune colitis."Eur J Immunol. 29. 355-366 (1999)
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[Publications] Watanabe M et al: "Mucosal IL-7-mediated immune responses in chronic colitis-IL-7 transgenic mouse model-"Immunol Res. 20. 251-259 (1999)
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[Publications] Watanabe M et al: "Bioregulation and its Disorders in the Gastrointestinal Tract."Blackwell Science K.K.. 10 (1999)
