常染色体劣性遺伝若年性パーキンソン病(ARJP)に対する遺伝子治療の基礎研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470150
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 望月 秀樹 順天堂大学, 医学部, 講師 (90230044)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 右田 真 日本医科大学, 医学部, 助手 (50256963) ; 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043) ; 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 講師 (80218510) ; 島田 隆 日本医科大学, 医学部, 教授 (20125074)
• Keywords: 常染色体劣性遺伝若年性パーキンソン病 / 遺伝子治療 / パーキンソン病 / アデノ随伴ウイルスベクター / パーキン遺伝子

Research Abstract

我々の教室では常染色体劣性遺伝形式を呈する若年性パーキンソニズム(AR-JP)の連鎖解析及び遺伝子クローニングに成功しparkin遺伝子と命名し報告した。AR-JPは若年発症がために薬物治療のみでは,多くの問題を抱えている.したがって新たな治療の確立はAR-JP患者にとってきわめて重要と考える.特に常染色体劣性遺伝形式のため遺伝子変異は全てloss of functionを呈する.loss of function型は,そのコードする蛋白が細胞維持に必須であることを示しているため,欠損した遺伝子のreplacementは疾患治療となることが推測される。日本で同定されたparkin遺伝子を用いて,日本に多い若年性パーキンソン病の恒久的治癒を目標とした遺伝子治療の確立は独創的かつ臨床症状の改善に直結するものと思われる。
そこで我々は、安全でかつ効果的に神経細胞に,遺伝子導入が可能なアデノ随伴ウイルスベクターに着目し、治療用遺伝子としてparkin遺伝子を組み込んだ組換えウイルスベクターを作成した.具体的には,CAGプロモーターにparkin遺伝子をdriveさせ,さらにB19プロモーターにEGFPを働かせることにより同時に2種の遺伝子を発現できるシステムを開発した.すでに培養系で働くことを確認し,正常ラット,マウスでその発現を確認している.ラット,マウスでは,すでに3ヶ月の発現を確認しており長期発現も可能なベクターであることを示している.今後は,患者細胞系,ノックアウトマウスなどを用い