2001 Fiscal Year Annual Research Report

筋ジストロフィー骨格筋に誘導されたユートロフィンの発現機構の解明と治療への応用

Research Project

Project/Area Number	11470153
Research Institution	National Institute of Neuroscience, NCNP
Principal Investigator	武田伸一国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子疾患治療研究部, 部長 (90171644)
Keywords	ユートロフィン / ジストロフィン / mdx mice / DMD / アデノウイルスベクター / mRNAの安定化 / サイトカイン / IL-6
Research Abstract	ジストロフィンを欠損しているmdxマウス骨格筋にアデノウイルスベクターを導入したところ、筋変性及び再生筋線維に認められる中心核線維が減少し、表現型が改善していることを見出した。この現象はアデノウイルスベクターを用いて遺伝子導入を行った場合に、遺伝子産物に対する免疫反応が起こり、ジストロフィンのホモログであるユートロフィンの発現が増強されるためであることを明らかにした(Hum Gene Ther 11:669-680,2000)。次にユートロフィンの発現増強において、どのサイトカインが関与するか検討したところ、IL-6の導入が、新生仔mdxマウスの筋形質膜におけるユートロフィンの発現増強を引き起こすことを見出した。アデノウイルスベクター導入後のmdx組織中でのIL-6量をELISAにより定量した結果、導入12時間後をピークに2週後までII-6が誘導されていた。また、抗IL-6レセプター抗体を投与すると、アデノウィルスベクターによる筋形質膜におけるユートロフィンの発現増強が抑制されたことから、アデノウイルスベクターによるユートロフィンの発現増強にはIL-6が重要な役割を果たしていることが明らかとなった(Hum Gene Ther,13:509-518,2002)。次に、IL-6によるユートロフィンの発現増強がどのレベルで生じているのかTaqMan定量的PT-PCRを用いて検討した。ユートロフィンの転写産物には5'端の違いにより、A-,A'-及びB-ユートロフィンの3種類が存在するが、IL-6はA-ユートロフィンmRNA発現のみを一過性に増大させた。一方、アデノウイルスベクターは、導入4週後まで3種すべてのユートロフィンmRNA発現を増大させた。これらの結果から、IL-6は主にプロモーターAの活性化を介して、ユートロフィンの転写活性を誘導する可能性が示された、一方、アデノウイルスベクター導入によるユートロフィンの発現増強には、ユートロフィンmRNAの安定化が関与することが示唆された。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Fujimori K, et al.: "Interleukin-6 Induces Over-Expression of the Sarcolemmal Utrophin in Neonatal mdx Skeletal Muscle"Human Gene Therapy. 13(4). 509-518 (2002)
[Publications] Arakawa M, et al.: "Negamaycin can restore dystrophin in mdx skeletal muscle"Acta Myologica. XX. 154-158 (2001)
[Publications] Nakagawa M, et al.: "Increased membrane permeability in early postnatal period of laminin α2 chain-null mice, dy^<3K>/dy^<3K>"Acta Myologica. XX. 167-173 (2001)
[Publications] Miyagoe-Suzuki Y, et al.: "Association of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) with α1 -syntrophin at the sarcolemma"Microscopy Research and Technique. 55. 164-170 (2001)
[Publications] Takeda S, et al.: "Gene Therapy for Muscular Dystrophies: Current Status and Future Prospects"BioDrugs. 15. 635-644 (2001)
[Publications] Hoshino S, et al.: "The expression of dystroplin and α1-syntrophin during skeletal muscle regeneration"J Muscle Res Cell Motil. 22. 185-191 (2001)
[Publications] 尾嶋孝一, 武田伸一: "神経・筋疾患の最新医療筋疾患の遺伝子・再生治療"先端医療技術研究所. 241-246 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

筋ジストロフィー骨格筋に誘導されたユートロフィンの発現機構の解明と治療への応用

Principal Investigator

武田 伸一 国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子疾患治療研究部, 部長 (90171644)

Research Products

[Publications] Fujimori K, et al.: "Interleukin-6 Induces Over-Expression of the Sarcolemmal Utrophin in Neonatal mdx Skeletal Muscle"Human Gene Therapy. 13(4). 509-518 (2002)

[Publications] Arakawa M, et al.: "Negamaycin can restore dystrophin in mdx skeletal muscle"Acta Myologica. XX. 154-158 (2001)

[Publications] Nakagawa M, et al.: "Increased membrane permeability in early postnatal period of laminin α2 chain-null mice, dy^<3K>/dy^<3K>"Acta Myologica. XX. 167-173 (2001)

[Publications] Miyagoe-Suzuki Y, et al.: "Association of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) with α1 -syntrophin at the sarcolemma"Microscopy Research and Technique. 55. 164-170 (2001)

[Publications] Takeda S, et al.: "Gene Therapy for Muscular Dystrophies: Current Status and Future Prospects"BioDrugs. 15. 635-644 (2001)

[Publications] Hoshino S, et al.: "The expression of dystroplin and α1-syntrophin during skeletal muscle regeneration"J Muscle Res Cell Motil. 22. 185-191 (2001)

[Publications] 尾嶋孝一, 武田伸一: "神経・筋疾患の最新医療 筋疾患の遺伝子・再生治療"先端医療技術研究所. 241-246 (2001)

武田伸一国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子疾患治療研究部, 部長 (90171644)

[Publications] 尾嶋孝一, 武田伸一: "神経・筋疾患の最新医療筋疾患の遺伝子・再生治療"先端医療技術研究所. 241-246 (2001)